撰文：哥德堡大学             2021 年 11 月 30 日

哥德堡大学研究人员最近的一项研究表明，在患有高风险神经母细胞瘤的小鼠中，肿瘤随着精准药物的新联合治疗而消失。对于目前难以治疗的、影响幼儿的癌症形式，这是朝着潜在治愈性治疗迈出的重要一步。

该研究发表在《自然通讯》杂志上，是瑞典哥德堡大学和比利时根特大学研究人员合作的结果。

神经母细胞瘤是一种影响周围神经系统 (PNS) 的儿童癌症，不包括大脑和脊髓的系统，在瑞典，每年诊断出 20-30 名儿童。例如，癌症可能始于肾上腺，但肿瘤可能发生在全身。

“在某些情况下，这种疾病可以自行愈合和消失，但侵袭性神经母细胞瘤的预后更不利。目前的治疗方案对儿童来说很难接受，副作用可能会影响他们的余生，”哥德堡大学分子细胞生物学教授路德.帕尔默说，他领导了这项新研究背后的研究团队之一。

小鼠的肿瘤消失

该研究表明，结合两种不同的精准药物（ATR 抑制剂和 ALK 抑制剂）的治疗，可消除小鼠身上的神经母细胞瘤。

“经过 14 天的治疗，肿瘤在两个独立的小鼠模型中完全消失。其中一只小鼠在 200 天后复发，这对小鼠来说是很长的时间，但所有其他小鼠都还活着”，该团队的研究员，也是该论文的第一作者之一的丹·埃米尔.林德说。

“我们对非常积极的结果感到惊讶。值得注意的是，结合这两种精准药物的两周治疗方案，可以导致两个独立的神经母细胞瘤小鼠模型中的肿瘤完全消失，”另一位资深作者、团队中的博士生乔安娜. 宰德滋克在完成工作后说。

正在跟进

领导了比利时部分工作的根特大学癌症研究所的吉米.万丹.艾登说，“在人类细胞系培养实验中，我们看到了与用这种新方案治疗的小鼠相同的 RNA 和蛋白质表达模式，表明我们走在了正确的轨道上。”

迄今为止，研究团队还没有完全理解，为什么这种联合治疗效果如此之好。然而，他们假设的一个重要部分是，小鼠的免疫系统接收到来自肿瘤细胞的信号，导致天然免疫细胞浸润并破坏肿瘤细胞。

“我们的结果超出了我们的预期。我们现在已经开始对其他 ATR 抑制剂进行随访，以研究它们如何影响小鼠免疫系统。我们想了解为什么这种针对 ATR 和 ALK 的精准药物联合治疗如此出色，”帕尔默说。

不平衡的表情

神经母细胞瘤产生的分子机制，仍有部分是未知的。可能发生的情况是在 PNS 的发育中出现缺陷，导致了有利于神经母细胞瘤形成的失衡。细胞中的潜在缺陷，可能是一个重要的基因已经丢失，特定蛋白质的过度表达和/或激活，或者特定蛋白质或基因发生了突变。

当癌基因 MYCN 过度表达时，四分之一的高危神经母细胞瘤就会出现。在许多情况下，这种过度表达与 ALK 蛋白活性的增加相结合。当这些致癌基因在癌细胞中表达并活跃时，它往往分裂得更快，然后就会发生“复制应激”。

需要更多选择

这项研究的结果表明，神经母细胞瘤患者，尤其是那些 MYCN 和 ALK 基因结合导致复制应激的高危人群，可能会受益于 ATR 抑制剂的药物治疗。

“这些药物减缓了癌症的生长，但不能修复根本缺陷。因此，对于由 ALK 和 MYCN 致癌基因驱动的高风险神经母细胞瘤，需要额外的治疗选择，” 帕尔默总结道。