摘要：优化后的PD-1单抗联合贝伐珠单抗治疗有望提高复发胶质母细胞瘤的疗效

项目简介

复发胶质母细胞瘤缺乏有效治疗方案。抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗的客观有效率高，起效快，但疗效维持时间有待提高。PD-1单抗免疫治疗的客观有效率低，起效慢，但是有效患者的疗效维持时间长。PD-1单抗与贝伐珠单抗联合治疗有可能取长补短，提高有效率，缩短起效时间，延长疗效维持时间。有研究表明，在黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、肝癌等多种癌症中，贝伐珠单抗可以促进免疫治疗的疗效。但是既往研究显示PD-1单抗联合贝伐珠单抗治疗复发胶质母细胞瘤疗效有限。本研究通过引入诱导期的治疗，对该联合治疗方案进行了优化，有望进一步提高疗效。在首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科（张俊平教授）前期对多次治疗后严重复发的胶质母细胞瘤患者的探索性治疗中，初步疗效可观（见文末典型病例），现发起本项研究，以探索PD-1单抗联合贝伐珠单抗优化方案治疗复发胶质母细胞瘤的有效性和安全性。本研究现计划招募94名受试者参加。

本研究已经得到首都医科大学三博脑科医院伦理委员会的审核批准。

参与本研究的基本条件

年龄18岁（含）~70岁（含），男女不限；

 初次或二次进展/复发的原发幕上胶质母细胞瘤；

 复发前经过放疗和至少一个方案的化疗（不含同步放疗期间的替莫唑胺化疗）；

 IDH 1/2无突变；

 生活大部分能自理；

 主要脏器功能正常，无严重血液、心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷疾病；

 既往未接受过免疫治疗或贝伐长期治疗。

特别说明

 本研究已购买临床试验保险，如果患者因本研究的治疗而产生相关的严重不良反应，保险公司将依据中国法律进行补偿。

 参与本研究，患者个人信息将被严格保密。

如果您或您的家人和朋友有意向参加本项临床研究，请联系我们进行详细了解。

联系方式

l 咨询电话：010-62856774（郜助理、盖医生）

l 添加微信：13691596149

l 门诊预约电话：010-62856916 （张俊平主任出诊时间：周二上午、周四上午）

l 远程视频会诊预约电话：010-62856788

l 地址：首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科（北京市海淀区香山一棵松50号）

典型病例

患者，男性，39岁。

2019年12月25日，患者出现头痛、记忆力减退，双眼视力下降。2019年12月31日在当地医院行核磁检查发现三脑室后占位，明显强化，伴幕上脑室扩张（图1）。

图1. 2019-12-31 MRI，三脑室后占位，明显强化，伴幕上脑室扩张。 

2020年01月02日，患者出现嗜睡，于外院急诊行左侧脑室外引流术后，意识好转。并于01月03日行左侧脑室-腹腔分流术。

2020年01月15日就诊我院，查血清及脑脊液中肿瘤标志物AFP和β-HCG均为阴性。结合核磁表现考虑颅内占位（三脑室后）生殖细胞瘤可能性大，松果体实质细胞肿瘤或胶质瘤待除外。2020年01月16日行立体定向活检术，术后病理为：高级别胶质瘤，倾向于胶质母细胞瘤，NOS，WHO 4级。

手术切除程度是影响胶质母细胞瘤预后的重要因素。2020年02月18日，患者进一步接受了手术，镜下全切肿瘤。术后病理证实为胶质母细胞瘤。术后核磁示三脑室后占位术后状态，肿瘤切除满意（如图2）。

图2. 2020-02-24 MRI，手术后1周，三脑室后占位术后状态。 

2020年03月26日，患者开始替莫唑胺同步放化疗（54Gy/27f），末次放疗日期为2020年05月01日。之后于2020年05月至2020年11月接受替莫唑胺5/28方案化疗8个周期。化疗期间，自2020年07月起患者同时接受了电场治疗，直至2021年02月。

2020年11月，术后9个月，患者开始出现频繁呕吐，体重较前下降37kg。2020年12月04日复查核磁发现肿瘤播散复发，延髓、脑干表面多发异常强化影（图3）。

图3. 2020-12-04 MRI，延髓肿瘤复发，脑干表面多发异常强化影。

2020年12月07日至2021年02月02日，患者陆续接受了贝伐珠单抗；替莫唑胺+依托泊苷+甲氨蝶呤；贝伐珠单抗+甲氨蝶呤；替莫唑胺+依托泊苷+甲氨蝶呤等4个周期的化疗。1个月后，2021年03月16日复查核磁显示颅内播散肿瘤较前进展（图4）。患者遂转至我科寻求治疗。

图4. 2021-03-16 MRI，颅内多发肿瘤种植转移播散，范围较前增大，延颈髓交界区为著。

2021年03月18日，患者在我科行替莫唑胺+伊立替康+恩度联合方案化疗1个周期。2021年04月22日复查核磁显示异常强化范围较前继续增大，肿瘤再次进展（图5）。

图5. 2021-04-22 MRI，异常强化范围较前增大，肿瘤进展。

2021年04月25日，我科予更换治疗方案，行PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）联合贝伐珠单抗治疗。3周期后，2021年05月25日复查核磁显示：脑干脑膜、鞍上池、脚间池等多个部位肿瘤较卡瑞利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗前明显缩小，延髓病灶稳定（图6）。患者精神状态、食欲、肢体活动、言语认知、吞咽功能等症状均较前好转，生活质量明显改善。

图6. 2021-05-25 MRI，脑干脑膜、鞍上池、脚间池等部位异常强化范围较前明显缩小，延髓病灶稳定。 

医生思考

该患者为胶质母细胞瘤，WHO 4级，恶性程度高。复发时肿瘤多处播散，患者严重消瘦、一般状况极差，复发后经电场治疗、贝伐珠单抗单药治疗、伊立替康、恩度等多个化疗方案治疗均无效，肿瘤持续进展。在经PD-1单抗联合贝伐珠单抗治疗后，核磁证实初步有效，患者症状好转，生活质量明显改善。值得进一步扩大人群，探索PD-1单抗联合贝伐珠单抗优化方案的疗效。