激素及其相关药物在皮肤科的应用

Application of Steroids in Dermatology

中山医科大学第一医院  佟菊贞教授

一，肾上腺皮质类固醇激素分三种

1，糖类激素：氢化可的松（皮质醇）可的松（皮质素）主要调节糖、脂肪、蛋白质代谢

2，盐类激素：醛固酮调节盐代谢

3，性激素：分泌去氢异雄酮（DHEA）每天分泌20mg、雄烯二酮、睾酮

二，糖皮质激素作用

1，代谢作用

糖代谢：维持血糖正常水平及肝和肌肉糖原含量起主要作用。故可以增加肝及肌肉糖原的含量和血糖升高。

蛋白代谢：增加血清氨基酸和尿中氮的排泄量，造成负氮平衡，大剂量激素还能抑制蛋白质的合成。

脂代谢：大剂量长期使用，可以增加血浆中胆固醇，激活四肢，皮下脂肪分解，及重新分布，形成向心性肥胖。

水电解质代谢：能保钠排钾，对水的平衡也其重要作用，能增加肾小球的滤过率，和拮抗抗利尿激素作用，减少肾小管对水的重吸收，有利尿作用，引起低血钙。

若肾上腺皮质功能不全，则常引起高血钙。

长期使用激素，也会导致骨质脱钙（骨质疏松）

2，抑制免疫作用

主要抑制细胞免疫，大剂量也可抑制B细胞转化浆细胞使抗体生成减少，降低补体水平，抑制免疫反应所致的炎性反应能解除多种过敏症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，充血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛、细胞损害。

抑制组织器官移植排异反应

对自身免疫性疾病也能发挥疗效

3，抗过敏作用

   在免疫过程中，由于抗原—抗体反应引起肥大细胞脱粒而释放组织胺、5—羟色胺、慢反应物质、缓激肽等能引起一系列过敏反应症状，糖皮质激素能抑制PAF、白三烯、前列腺素、组胺、缓激肽炎性介质的产生，故可以减轻过敏症状。

4，抗炎作用

抑制中性粒细胞向炎症区域的趋化及吞噬和消化病原体的功能。

稳定溶酶体膜，阻止水电酶的释放。

抑制前列腺素、血小板激活因子、肿瘤坏死因子、白介素—1等促炎因子的释放

抑制成纤维细胞DNA的合成，减少胶原纤维及间质增生，延缓肉芽生成。

5，抗毒素作用：

能提高机体对有害刺激的应急能力，减轻细菌内毒素对机体的损害，缓解状，减少内热源的释放，对感染性毒血症高热有退热作用毒血症

6，抗休克作用

可以稳定溶酶体膜，组织蛋白酶释放及心机移植因子的形成，达到阻断休克的恶性循环。

降低血管对血管收缩物质的敏感性，改善循环。

保护细胞间质，维持血管壁的完整性。

防止血小板聚集和微血栓形成，减少DIC的发生。

矫正休克时的代谢紊乱。

降低心肌耗氧量改善心功能。

提高机体对细菌内毒素的耐受力。

7，对血液与造血系统作用

能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多

提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间

促进中性粒细胞增多，但却降低游走性，吞噬，消化及糖酵解功能

8，对消化系统作用

能使胃液和胃蛋白分泌增多，故可提高食欲，促进消化，但大剂量可以诱发或加重溃疡病。

9，对骨骼作用

大剂量用本药，可出现骨质疏松，特别脊椎骨，故可有腰背痛，甚至发生压缩性骨折，还可抑制成骨细胞的活力，骨质形成障碍

10，        对中枢神经系统作用

有提高中枢兴奋性（氢化可的松）有欣快感、激动、失眠

11，        抗肿瘤作用

能阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，溶解淋巴组织

12，        对垂体肾上腺轴（HPA）的影响

糖皮质激素分泌有昼夜节律变化

每日上午8—10时为分泌高峰，以后逐渐下降，到午夜12点最低，这是由ACTH的昼夜分泌节律所引起，故临床用药可随这种节律进行，特别需要长期给药的，按糖皮质激素对下丘脑—肾上腺(HPA)轴的作用及抗炎效价，可将全身应用糖皮质激素分为低效、中效和高效。

表1

短程用药（不超过一个月）

用大剂量在短时间内治疗较严重的急性，一过性皮肤病（急性荨麻疹、血管性水肿伴喉头水肿、心脏症状、胃肠症状，可选用地塞米松、氢化可的松

中程用药（2—3个月）

可分治疗和减量阶段，适用病程较长，伴多器官受损，皮疹广泛，严重皮肤病（如剥脱性皮炎、皮肤变应性血管炎），可用泼尼松

长程用药（6个月以上）

使用病程反复发作，多器官受损需长期治疗皮肤病，如天疱疮，SLE，皮肌炎等，可分治疗、减量、维持三个阶段。

治疗阶段：用量要足，以泼尼松为例，小剂量（20—30mg/d）中等剂量（40—80mg/d），重大剂量（100—200mg/d）

减量阶段：一般3—5天可减一次，每次减20%

临床症状控制，减速要慢，每7—10天减一次，每次减10%，若减量出现临床症状反跳，则重新加大剂量致病情控制

停药阶段：维持量已很小（泼尼松5mg/d）可考虑停药

三、常用给药方法

1，            分次给药：每日口服剂量平均分为2—4次，治疗各种皮肤病，特别重症、急症

2，            一次给药：每日口服剂量于早晨6—8点一次服，常用半衰期短的泼尼松，此时给药HPA的抑制作用比午后给药小两倍多，也优于3—4次/d

3，            不等量两次给药，将一日剂量分为两次给：

第一次用全量的3/4量于8am服

第二次用全量的1/4量于下午15:30服

研究表明不等量两次给药方法效果好，副作用小

4，            隔日给药疗法：将两天的剂量并为一次服，于6:00——8:00给药，能有效减少激素毒副作用，只适用于半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松

5，            冲击疗法给药：大剂量冲击疗法能抑制粒细胞聚集和T细胞、白介素—2受体的表达，能长期抑制NK细胞的活性。

适应症：抢救危重病人，如过敏性休克、SLE伴脑损或严重肾损、严重皮肤病、天疱疮、大疱类天疱疮、重症多形红斑、中毒性表皮松解。

方法：

甲泼尼尤琥珀酸钠0.5—1g加入5%GS 150ml静滴，每日一次点滴在一小时以上（连滴3—5天）

地塞米松150mg—300mg/d静滴

冲击疗法结束后，可直接停药或口服小剂量泼尼松

全身性给糖皮质激素在皮肤科的适应症

见表2

表3

四、特殊皮肤病情况用药

1，                 妊娠期：糖皮质激素可通过胎盘。有动物实验报告可增加胚胎腭裂，胎动脉功能不全，自然流产，子宫内生长发育迟缓，新生儿体重减轻，死胎发生率，对人类致畸未有报告。

2，                 哺乳期：低药理剂量（每日泼尼松5mg）对婴儿一般无影响，若需要用大剂量糖皮质激素不宜哺乳，因糖皮质激素可以通过乳汁排泄，对婴儿造成不良影响

3，                 小儿用药：因糖皮质激素对小儿生长发育有抑制作用，应多选短效或中效制剂，如泼尼松，避免使用长效制剂（地塞米松）

4，                 老年用药：老年人用糖皮质激素易发生高血压，更年期易发生骨质疏松

五、副作用及防治

1，            医源性肾上腺皮质功能亢进，一般连续应用在一个月以上即可引起库兴氏综合征，(临床表现为向心性肥胖、满月面、痤疮、多毛、皮肤变薄、高血压、糖皮质激素性糖尿病) ，停用药后渐可消失

诱发或加重感染，包括细菌、病毒、真菌或体内病灶活动，甚至播散，如TB

维持阶段：减至最小剂（泼尼松5—10mg/d）可维持数月或1-2年

2，             

3，            消化系统并发症：并发或加重胃、十二指肠溃疡甚至穿孔、出血，因在服激素同时加服保护胃黏膜药物和H2受体阻滞剂，注意不要与阿司匹林同服

4，            糖皮质激素性肌病：常见地米可诱发肌病，注意累肢体近端肌肉及肩和骨盆肌肉，停药后可缓慢消失

5，            骨质疏松，骨缺血性坏死和伤口愈合迟缓，激素可以抑制肠道对钙的吸收剂成骨作用，还可以促进甲状旁腺素破骨作用，长期服激素甚至引起骨折

6，            精神异常，表现多样，失眠、神经质、情绪异常、抑郁、狂躁、精神分裂、自杀倾向

7，            心血管系统并发症：长期服用激素，由于水钠潴留和血脂升高，引起高血压及动脉粥样硬化

8，            皮肤：出现痤疮，伤口愈合延迟，膨胀纹、多毛，注射部位可引起皮下脂肪萎缩

9，            其他：抑制下丘脑—垂体——肾上腺（HPA）轴的功能，小儿生长发育障碍、白内障、脂膜炎、乳汁滞留，体重增加等。

10，        停药反应：肾上腺每日生理分泌量约20mg（相当每日5mg泼尼松）长期用激素患者一旦达到每日7.5mg，减量要慢，给HPA轴恢复功能时间。

医源性肾上腺皮质功能不全，可出现恶性、呕吐、乏力、低血压、休克

反跳现象，突然停药或减量太快而致原病复发或恶化

11，        注意事项

强心苷和利尿药合用，则需补钾，儿童及绝经期妇女可多补充蛋白质、维他命D、钙剂，对防骨质疏松、骨折有一定好处。

六、外用糖皮质激素

    可分低、中、高效，疗效与付反应往往正相关。

    外用皮质激素付反应，皮肤毛细血管扩張，色素沉着，多毛，萎缩，故一般不用高效激素药膏于面部，若需用面部治疗，可选用钙调神经磷酸酶抑制剂，如比美莫司，他克莫司，爱宁达。