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(2024-11-26 21:01:21)
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活络益脑方对慢性脑供血不足的治疗作用及机制研究
王丽晔
北京中医药大学
摘要：
[目的]
通过对以头晕、头昏沉为主诉的CCCI患者治疗前后的临床观察,为CCCI患者的相关研究提供临床资料,明确活络益脑方对头晕症状、认知功能及脑血流灌注的改善作用。通过对CCCI大鼠及各给药组大鼠的实验研究,从认知功能评价、神经网络和神经可塑性观察以及小胶质细胞极化方向改变入手,探讨CCCI的病理变化及活络益脑方、楮实子和心脑舒通胶囊对CCCI的改善作用及机制。
[方法]
临床观察纳入2014年9月-2015年12月北京中医药大学东方医院门诊及住院部符合纳入标准的以头晕、头昏沉为主症的CCCI患者10例,其中3例患者进行前后CTP对照研究。入组时均予包括个人资料、症状量表、多领域认知功能观察表及CTP评价。入组后予以中药活络益脑方加减口服治疗3个月。治疗后再次对症状量表、多领域认知功能观察表进行评价,并选择3例行CTP评价。运用SPSS
19.0统计软件对治疗前后症状、认知功能及脑血流灌注情况进行对比,明确活络益脑方疗效。实验研究采用]BCCA模型制备大鼠CCCI模型,将大鼠随机分为5组,Sham组,Model组,Fufang组,CSZ组,XNST组。并于造模当日至取材前连续以相应溶液灌胃42d。于取材前一周行Morris水迷宫测试评价大鼠记忆力,应用蛋白免疫印迹法及免疫荧光法检测大鼠脑内MBP,
NF200, MAP2, synaptophysin, Ibal, iNOS, CD16, CDllb, Argl, CD206,
p-AKT(Thr 308), p-AKT(Ser 473), AKT, p-Erk, Erk,
p-AMPK及AMPK的表达,并进行组间比较。
[结果]
临床观察结果提示：
(1)症状学观察：
通过欧洲眩晕量表及DHI量表提示：以眩晕为主症的6例患者,4例于7天内显效,2例于14天内显效；以头昏沉为主症的4例患者均于7天内显效；中医主症评价均于与7天内显效。治疗3月后眩晕／头昏沉症状明显改善,次症及其他症状差异不明显,舌脉在治疗前后均以舌暗脉弦为主。
(2)各认知功能领域评分结果提示：
将全部患者进行治疗前后的对比：MES中MES-M及MES-T,
California词语学习测验中短时延迟记忆,逻辑记忆测验分值较治疗前有明显差异,MoCA、语言流畅性测验、数字广度测验、符号数字模式测试、画钟实验及连线测验治疗前后差异无统计学意义。将患者根据受累血管左右侧分类对比：MES-M、MES-T、
California词语学习测验中短时延迟记忆及逻辑记忆测验的升高主要与累及左侧血管的患者改善有关,同时左侧血管狭窄患者语言流畅性测验前15s内正确词语数及数字广度测验中顺背测试成绩均较前明显提高；以右侧血管狭窄为主的患者经治疗后符号数字模式及连线测验中lmin内到达数明显提高。其余结果差异不明显。
(3)CTP结果提示：
CCCI患者患侧CBF明显下降,rMTT明显升高。治疗后全脑及前循环血管供血区的rCBF较前升高；rCBV较前升高,均值>1,但差异无统计学意义；全脑及前循环血管供血区的rMTT较前明显下降。
实验研究结果提示：
(1)Morris水迷宫结果提示：定位航行结果显示每一组逃避潜伏期都与训练时问呈负相关,训练第2天至训练第5天,Model组训练潜伏期较Sham组明显延长；Fufang组、CSZ组及XNST组逃避潜伏期均较Model组明显缩减,接近Sham组水平。轨迹示意图显示训练第1天各组寻找平台策略均为随机式,训练第5天,Sham组和给药组可表现为直线式,而CCCI大鼠仍然呈现周围式或随机式。空间探索实验结果显示Model组的穿越平台次数明显减少,Fufang组、CSZ组及XNST组均有增多的趋势,但与Model组无明显差异。五组大鼠的目标象限路径百分比及游泳速度无明显差异。
(2)western
blot及免疫荧光结果提示：CCCI并未引起MBP表达的明显改变,CSZ及XNST有上调其表达的趋势；Model组NF200含量较Sham组明显增多,各用药组均有下调其异常表达的作用,其中以XNST更为明显。五组大鼠脑内MAP2的表达无明显差异,CCCI打乱MAP2的放射状有序表达,各药物组均有一定的改善作用。Model组synaptophysin的表达明显少于Sham组,而各药物组均可以提高synaptophysin的表达,其中以XNST组作用最为明显。Model组Ibal表达明显增多,各药物组均有下调的趋势,Ibal胞体呈点状,胞体周围有少量细长的分支突起,Model组绿色荧光点大量增多,胞体变大且周围分支明显增多；各用药组较Model组绿色荧光点减少,分支减少。Model组iNOS、CD16及CD11b表达均较Sham组增多各药物组均可下调增高的iNOS,
CD16及CD11b水平,但各药物下调程度不同。Model组Argl的表达明显减少,各药物组均可提高Arg1的表达,以Fufang组及XNST更加显著。Model组中CD206的表达与Sham组相比无明显差异,CSZ有上调CD206表达的趋势,但各给药组与Model组相比无明显差异。Model组p-AMPK的表达较Sham组明显增高,p-Erk的表达较Sham组明显减少,p-AKT
(Thr 308)及p-AKT (Ser 473)的表达在两组间无明显差异。Fufang组可明显下调p-AMPk的表达,对p-AKT
(Thr 308)、p-AKT (Ser 473)及p-Erk的表达无明显影响。XNST可明显上调p-AKT (Thr
308)及p-Erk的表达,对p-AKT (S)及p-AMPk的表达无明显调节作用。CSZ组p-AKT, p-ERK,
p-AMPk的表达与Model组相比均无显著性差异。
[结论]
活络益脑方具有改善CCCI患者头晕症状的治疗作用,可明显提高CCCI患者的记忆能力,对患侧脑血流灌注亦具有改善作用。活络益脑方、楮实子及心脑舒通胶囊可能通过对神经网络及神经可塑性的保护作用改善认知功能,该保护作用可能与下调小胶质细胞活化、抑制其M1方向极化及促进M2方向极化有关,使小胶质细胞趋向于引导保护作用。
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