低分子肝素作用机制及副反应

提示：使用LMWH极少发生副反应，产科出血、皮肤过敏反应发生率不到2%，血小板减少概率仅有0.1%，妊娠后的骨质丢失与妊娠生理性的骨质丢失没有差异。LMWH不通过胎盘屏障，目前尚未有发现引起胎儿畸形的报道，可以在妊娠期安全使用；LMWH不分泌于乳汁中，在哺乳期也同样可以安全使用。

β2-GP1与磷脂的结合促成APA的产生，磷脂一旦失去与β2-GP1的结合，即失去抗原性，同时容易裂解而被清除。肝素能直接结合β2-GP1，其结合位点正是APA与β2-GP1的结合位点，因此肝素能竞争性抑制β2-GP1与APA的结合。体外试验显示，肝素可恢复因APA作用而受损的滋养细胞侵蚀能力，也可升高因APA作用而下降的胎盘分泌HCG的水平。低浓度肝素有抗凝血酶原激酶作用，高浓度肝素可抑制凝血酶，阻止血小板凝集。LMWH不但能抑制高凝状态，而且还减少血小板减少性紫癜和骨质疏松等并发症。

长期使用LMWH增加了产科出血、皮肤过敏反应和血小板减少风险，但这些风险发生率不到2%，血小板减少概率仅有0.1%。长期使用LMWH，妊娠后的骨质丢失与妊娠生理性的骨质丢失没有差异。

目前国内外临床上使用的LMWH有：那屈肝素（Nadroparin、速碧林），4100IU/1ml/支；达肝素（Dalteparin、法安明），5000IU/0.2ml/支；依诺肝素（克赛、Enoxaparin），5000IU/1ml/支；帕肝素（parnaparin，栓复欣）；亭扎肝素（tinzaparin），2 500U/支，3 500U/支，5 000U/支；赛博利，5000IU/1ml/支。这些LMWH的来源、生产工艺、药代动力学和抗凝谱有所不同，临床上不可随意替换。

LMWH皮下注射后半衰期为3～6h，在体内主要通过肾脏代谢，肌酐清除率＜30ml/min时应慎用。LMWH分子量较大，带有丰富的负电荷，因此不通过胎盘，也不分泌于乳汁中，在妊娠期和产褥期都可安全使用。

在LMWH使用过程中，必须对药物的不良反应进行监测。主要是出血事件及血小板减少两方面。在出血事件方面，首先是观察用药过程患者的症状，如鼻衄、牙龈出血、皮肤粘膜出血等；其次是可以监测相关凝血指标。LMWH引起血小板减少的几率极低，但是在用药过程中定期监测血小板计数可以更好地避免严重血小板减少的发生。

    LMWH孕期用药属于FDA B类。国内外文献报道，孕期使用LMWH对于母、胎都是比较安全的。可能引起母体的不良反应有过敏反应、出血、血小板减少及骨质疏松等。对于骨质疏松，通常可以合并使用钙剂预防。在对胎儿的安全性方面，目前尚未有发现LMWH引起胎儿畸形的报道。LMWH不通过胎盘屏障，不会增加胎儿出血事件的发生，因此，可以在妊娠期安全使用。另外，LMWH不分泌于乳汁中，在哺乳期也同样可以安全使用。 

LMWH新用途

提示：LMWH对于滋养细胞的分化、侵袭具有促进作用，还具有抗凝、抗栓、抗炎和免疫调节的功能；LMWH影响滋养细胞分泌HCG的水平，促进滋养细胞增长。目前临床上对RSA患者早孕时血β-HCG上升缓慢的患者注射LMWH保胎，获得满意效果。

体外实验证实，LMWH对于滋养细胞的分化、侵袭具有促进作用，对于早期妊娠自然流产的绒毛进行培养，肝素可以通过增加其金属基质蛋白酶的表达活性进而促进其侵袭。这一基础研究也支持了抗凝治疗在安胎治疗中的应用。

对不明原因的RSA孕妇进行LMWH治疗，成功率为85.1%。这就提示LMWH除了抗凝、抗栓作用外，LMWH还可能通过其他途径起到保护胚胎的作用。近年国外研究发现，LMWH还具有抗炎和免疫调节的功能。LMWH可以抑制肿瘤坏死因子（TNF）-A、白介素（IL）-8及NK细胞的功能，抑制粒细胞的游走和渗出，抑制补体的激活，调节母胎界面的细胞因子网络向Th2型优势转化等。阻断补体的激活；与β2-GP1在内的许多蛋白结合，剂量依赖性地干扰APA与β2-GP1及磷脂之间的相互作用，促进滋养细胞增殖和分化，通过抗氧化作用调节细胞凋亡，增加早孕期绒毛外滋养层细胞的侵袭能力。LMWH可以影响滋养细胞分泌HCG的水平，体外试验治疗剂量的LMWH可以促进滋养细胞增长。目前，已有学者对RSA患者早孕时血β-HCG上升缓慢的患者注射LMWH保胎，临床效果良好。另有研究发现，对反复着床障碍的患者，在排卵期前后注射LMWH可改善胚胎植入，提高妊娠率。