摘要  经颅磁刺激可以无创伤地在皮层产生可传导性电流，从而对刺激位点或有突触联系的远处皮层兴奋性产生抑制或易化。不同的刺激参数具有不同的神经生理效应。TMS可用于神经生物学各个领域的研究，并且可以用于研究和治疗各种神经精神疾病。TMS为临床研究和治疗时，常选择疾病涉及的神经通路的关键部分，如运动皮层、背外侧前额叶等作为刺激位点。本文还涉及了镇痛及疼痛研究中的TMS应用。

关键词  经颅磁刺激、刺激模式、治疗作用、运动阈值、疼痛

Keywords  Transcranial magnetic stimulation; stimulation pattern; therapeutic appli- cation; motor thresholds; pain

1832年Faraday发现电磁现象。1848年 Du Bois阐述了电流和神经细胞活动之间的联系，为人们用电磁技术研究和干预大脑功能提供了可能。1965年，Bickford和Freeming开始用振荡磁场刺激人和动物的外周神经；1985年，Barker等开始用连续的磁力线刺激人的运动皮层，这是现代经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimula- tion, TMS)的开端。

    经颅磁刺激已经被神经、精神、心理等各个领域广泛应用，如用于研究知觉、注意、学习记忆、语言、意识、皮层功能联系及可塑性。从TMS刚开始，神经生物学家及临床医生们就考虑能否将TMS应用于临床治疗神经精神疾病及改善脑的功能缺陷；现在TMS的许多临床应用及研究已经开展，如运动障碍、癫痫、抑郁症、焦虑及燥狂症、口吃及精神分裂症等。

目前，国外已有许多关于TMS的综述发表，大多只涉及于临床神经精神疾病的治疗或认知科学的研究，几乎没有涉及疼痛相关的内容；而国内TMS的论文及综述则为风毛麟角。本文除主要涉及TMS的临床应用外，还对TMS用于镇痛及疼痛的研究作一简要叙述。

1 TMS原理、刺激模式及涉及的脑区及皮层兴奋性参数

    Faraday发现了电磁现象：当电流通过一个线圈可以产生磁力线，磁力线可使临近的线圈内产生逆向电流。TMS的装置包含一个储存电荷的电容器和一个传递能量的刺激线圈，当电容器内的电荷迅速释放时，产生的电流通过刺激线圈，产生磁力线，磁力线以较小的阻力无创伤地穿透颅骨，到达皮层，在皮层内产生可传导的逆向电流，从而改变皮层的兴奋性。所以皮层可以看作法拉第现象中的第二个线圈。

根据TMS刺激脉冲不同，我们可以将TMS分为三种刺激模式：单脉冲TMS(single-pulse TMS, sTMS)、对脉冲TMS(paired-pulse TMS, pTMS)和重复性TMS(repetitive TMS, rTMS)。不同刺激参数(模式、频率、强度、间隔、持续时间、刺激位点等)的TMS产生不同的神经生理效应，以rTMS为例，通常低频刺激可以降低皮层的兴奋性，而高频刺激可以提高皮层兴奋性。

TMS有其特有的空间和时间分辩率，我们可以根据其分辩率决定是否选择TMS作为研究工具。从空间分辩率来看，现有的研究技术中分辨率从高到低依次是脑映像技术(EEG、ERP、MEG)、脑成像技术(CT、MRI、PET、fMRI、SPECT)、TMS、单细胞记录及膜片钳(Batch clamp)等。从时间分辩率来看，TMS与脑映像技术具有ms~s的分辩率，而脑成像技术则具有较低的时间分辨率(s~day)。当然，与脑成像和脑映像技术只能提供脑的相关数据不同，TMS、动力钳(Dynamic clamp)与微刺激器可以作为干预手段来改变脑的功能用于神经精神心理的研究。

皮层、脑干、小脑和脊髓都可以作为TMS的刺激耙点，但更多的研究集中于刺激以下皮层：运动皮层(motor cortex)、感觉皮层(sensory cortex)、视皮层及前额叶(prefrontal cortex)及运动前区(premotor cortex)；迄今为止，绝大多数对TMS的了解来源于运动皮层的刺激研究。

TMS刺激改变皮层兴奋性，常选择以下参数作为衡量兴奋性的指标：运动阈值(motor thresholds, MT)即TMS作用于运动皮层可引起所支配肌肉收缩的最小强度；运动诱发电位(motor evoked potentials, MEPs)的波幅；皮层内抑制及易化(intra-cortical inhibition/facilitation, ICI/ICF)；皮层静息期(Cortical silent period, SP)的持续时间。

2 TMS的临床应用

2.1 TMS在神经病学中的应用

2.1.1 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)

帕金森病患者主要表现为休息时兴奋性亢进和抑制性降低，而自主运动过程中躯体感觉兴奋性输入缺损或失调，所以rTMS作用于相应脑区改变皮层兴奋性，使兴奋性输入得到恢复或提高，则可以改善患者的运动障碍。1994年，Pascual-Leone等进行rTMS治疗帕金森病的研究，他们观察到用90%MT的强度，5Hz的rTMS作用于6名患者的运动皮层，Grooved Pegboard测试任务执行速度改善，而对健康对照无此效果。而Ghabra等对11名患者进行同样试验，Groove Pegboard测试没有得到任何改善。Tergau等对7名患者分别在四天中进行1、5、10和20Hz的rTMS治疗，并进行联合帕金森病评分(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS)，没有观察到任何效果。Siebner进行了rTMS刺激-伪刺激对照试验，显示对帕金森病患者的运动障碍有独特效果。总的来说，rTMS用于治疗帕金森病的疗效还存在争议，但可以提供更多的帕金森病生理机制。

2.1.2 癫痫(epilepsy)及相关运动障碍

癫痫的主要病理机制是皮层及皮层下的异常兴奋。所以研究者们尝试用低频的rTMS治疗癫痫发作及其它皮层异常兴奋疾病。Tergau等对9名患者进行每天1000个0.3Hz，100%MT的rTMS脉冲治疗，连续刺激5天，可以降低癫痫发作频率，并可持续1周。Menkes和Gruenthal对1名皮层功能失常患者的病灶进行0.5Hz，95%MT的rTMS刺激，治疗期间癫痫发作明显减少，并且在脑电图中癫痫样波形(如棘波、尖波)也明显减少。一些最近的研究也在进行，Tergau和其同事使用一个大的刺激线圈置于颅骨顶部进行刺激，希望降低整个皮层的兴奋性。值得注意的是，TMS在部分患者可诱发癫痫，所以用于治疗癫痫时，尤其注意。

2.1.3 肌张力异常(Task-related dystonia)及抽动障碍

与任务有关的肌张力异常，如书写痉挛(Writer’s cramp)与皮层的高兴奋性或皮层内抑制缺失有关。Siebner等对书写痉挛患者及健康被试的运动皮层给予1Hz的MT阈下rTMS刺激，20分钟后观察到他们的皮层兴奋性都下降，皮层静息期延长及书写压力平均值下降。对抽动障碍而言，与肌张力异常相似出现皮层兴奋性异常，可能是由于基底神经节对皮层的控制异常导致；Karp等早期的实验数据说明给予运动皮层1Hz的rTMS刺激可以降低抽动的频率。

2.1.4 其它   

TMS还可用于研究和治疗其它神经系统疾病，如Yasushi Hada等对脊髓小脑退行性”(Spinocerebellar degeneration, SCD)的小脑进行rTMS刺激，血流动力学显示前额叶运动前区血流发生改变，提示rTMS对SCD患者有远端效应；另外，rTMS还用于研究肌萎缩侧索硬化、多发性硬化等神经疾病。

2.2 TMS在精神病学中的应用

研究认为，前额叶、扣带回、顶皮层、颞皮层、部分纹状体、丘脑及下丘脑构成的神经网络对情绪进行控制，网络中的结构如出现功能障碍，则可导致情绪障碍，而对这些区域进行rTMS治疗，使其功能得到提高或恢复，则可起到临床治疗作用。

2.2.1 抑郁症(Depression)及情绪障碍

大抑郁症(Major depression)是用来研究精神病学中TMS应用最彻底的一种疾病，TMS提供了干预抑郁症所涉及的关键脑区的可能性。由于抑郁症涉及皮层及皮层下的神经通路，所以选择该通路中的最优目标是一个经验问题，而TMS正好有用武之地。背外侧前额叶(Dorsal-lateral Prefrontal cortex, DLPFC)是治疗抑郁症最常用的刺激位点。由于抑郁症的电休克疗法(Elcectroconvulsive therapy, ECT)已得到临床公认，所以很自然地，神经科学家们将TMS的疗法与ECT进行比较。Grunhaus等报到rTMS和ECT对正常被试效果相等，而对于抑郁症精神病人，ECT较rTMS有较好的疗效，但rTMS的空间特异性更高，与ECT相比具有较少的副作用。在双盲设计的实验中，rTMS的疗效变化较大。Pascual-Leone等17名抗药物治疗的抑郁病精神病患者进行5天的重复交换实验，在给予DLPFC rTMS刺激时，11名患者获得抗抑郁效果；而给予其他区域刺激时则无疗效；George等对12名抑郁病患者进行伪刺激对照试验，并进行交换试验；Berman等对20名抑郁病患者进行并行对照试验，George和Berman都只发现rTMS只有较小的疗效，他们都只选择了80%MT的强度。Loo等使用110%MT强度，与对照组相比，也没有发现显著的疗效(HRSD下降26%左右)。另外早期的研究数据说明rTMS的疗效较为短暂，如果要将rTMS的治疗应用于临床，必须要维持其疗效时间。后续的研究还要研究其最优刺激参数及适应的患者群。

2.2.2 强制性障碍(Obsessive Compulsive Disorders, OCD)

OCD患者由于基底神经节功能异常，初级运动皮层神经元抑制减弱，皮层静息期缩短，患者出现图雷特综合征、脸部肌张力异常等症状。Greenberg等用20Hz，80%MEP阈值的rTMS对12名患者右侧前额叶进行治疗，发现刺激8小时后强迫症显著减弱。而对左侧前额叶进行刺激则没有显著性差异。OCD病理机制并没有特异涉及外侧前额叶，而病理机制中涉及的眶叶和扣带回位于颅内深部，无法直接进行TMS刺激，但对外侧前额叶进行刺激理论上可以对眶叶和扣带回产生跨突触效果。

2.2.3 精神分裂症(Schizophrenia)

 Feinsod等在14名患者右侧前额叶用100%MT的强度进行两串1Hz 60秒的TMS刺激，持续10天，对精神分裂症状没有显著性差异，但可改善焦虑和不安症状。Hoffman设计了一个双盲对照试验，与伪TMS刺激相比，在精神分裂症患者的前额叶给予TMS刺激效果还没有得到证实，而给予左侧颞-顶叶皮层给予80%MT的TMS刺激，与伪TMS刺激相比可以控制其幻听症状，并且这种效果在部分个体可持续数周。更重要的是，抗惊厥药可以削弱这种效果，说明皮层神经元或突触被刺激电流兴奋只是机制的一部分。

3 TMS在镇痛及疼痛研究中的应用

    TMS的镇痛作用尚未完全清楚，但有研究说明rTMS对快痛和慢痛都可以缓解。TMS对疼痛的调制作用取决于刺激参数的选择。在慢痛的研究中，单个系列的高频刺激可以使镇痛作用从数分钟持续至8天左右，而多次rTMS刺激可使镇痛效果持续更长时间。rTMS对快痛的镇痛效果则没有这么持久。Jeff Summers等对40名志愿者运动皮层进行rTMS刺激，并测量其对温度改变的敏感性及痛阈，发现1Hz和20Hz的rTMS刺激都可以显著减低冷觉察阈值，而只有20Hz rTMS刺激可使冷痛阈降低具有显著性。Yohei Tamura等研究运动皮层1Hz rTMS对辣椒素和Tm:YAG激光引起的疼痛的影响，发现对辣椒素引起的疼痛具有显著抑制，而可以加重对激光诱发的疼痛。这种相反的效果说明rTMS对C纤维介导的疼痛具有抑制作用，而对Aδ纤维介导的疼痛具有易化作用。这说明运动皮层对急性疼痛的调制具有重要角色，也许反映了快痛与慢痛的不同生物学意义。

4 TMS的未来

    TMS被用于认知及感觉功能的研究已有二十多年历史，已不再是一个崭新和令人激动的研究工具，但TMS为我们了解知觉、注意、意识及皮层可塑性作出了显著的贡献。TMS未来的研究，主要集中在神经精神心理的其他领域，如语言、记忆等方面的研究。

TMS与PET和MRI结合起来研究人脑的功能联系已取得较大成功，可加强TMS的特异性和TMS定位导航。未来，我们可以将这种技术用于研究行为学实验。Kossylin将这一技术成功地应用于任务执行实验：低频rTMS刺激减低刺激区域的血流，同时也能相应地减低与该区相关的动作执行能力。这种技术可被成功用来研究视觉成像及抑郁症中功能成像和虚拟损伤的关系。

TMS导致虚拟损伤可被用来研究皮层的联系，这些成果可以与经典损伤研究媲美。神经网络损伤模型、患者及TMS干预的结果可以结合起来。TMS与其他技术结合，及神经网络损伤模型将是一个硕果累累的研究领域。

参考文献：

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[4] Yohei Tmaura, Yoshikazu Ugawa, Ryusuke Kakigi. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on acute pain. International Congress Series, 2004, 1270:142-145

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[7] Eric M. Wassermmann, Sarah H. Lisanby. Therapeutic application of repetitive transcranial magnetic stimulation: a review. Clinical Neurophysiology, 2001, 112:1367-1377

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