晚期肝硬化，即失代偿期肝硬化，患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。此时进行抗病毒治疗并非抗病毒治疗的理想时机，但是如果患者肝脏炎症明显，肝功检查转氨酶、胆红素显著升高，可以尝试使用抗病毒治疗。治疗指征为HBV DNA阳性，肝功能异常。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少对肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，不能改变终末期肝硬化的最终结局。

对于晚期肝硬化患者，是坚决不能使用干扰素进行治疗的。对于病毒复制活跃伴有炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予核苷类似物抗病毒治疗，以改善肝功能，需要长期服药，不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用或改用其它核苷类似物。