外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma, PTCL)，是指成熟T细胞(或称胸腺后T细胞)和自然杀伤细胞的异质性淋巴增生性障碍。在世界卫生组织2008年关于非霍奇金淋巴瘤的分类中，依据疾病的临床表现、病理学形态、免疫组化特征、分子遗传学特点，将PTCL分为20种独特类型的疾病，并按照原发部位的不同，将其划分为四大类：白血病、原发皮肤、原发结外和原发结内的PTCL。 　　西方国家，外周T细胞淋巴瘤占侵袭性淋巴瘤的15%~20%，占所有非霍奇金淋巴瘤的5%~10%，而亚洲国家的发病率较西方国家高，在非霍奇金淋巴瘤中的比例可达到15%~20%。最近一项大样本国际性回顾研究评估了北美、欧洲和亚洲22个地区共1153例T细胞淋巴瘤。显示最常见的亚型是外周T细胞非特指型(peripheral T-cell lymphoma, unspecified, PTCL-U，25.9%)，其次是血管免疫母细胞型(angio- immunoblastic T-cell lymphoma, AITL，18.5%)，NK/T细胞型(NK/T –cell lymphoma，10.4%)，间变性淋巴瘤激酶ALK+的间变大细胞淋巴瘤(anaplastic large-cell lymphoma, ALCL，6.6%)，间变大细胞淋巴瘤ALK-(5.5%)，肠病型(enteropathy-type T-cell lymphoma, ETTL，4.7%)。此外，T细胞淋巴瘤的地区分布并不相同，在北美及欧洲外周T细胞非特指型是最常见的类型，而在东亚地区NK/T细胞型及成人T细胞型(adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL)的发病率最高。 　　中国外周T细胞淋巴瘤的发病率较高，天津医科大学肿瘤医院回顾性了分析1986~2005年天津地区20年恶性淋巴瘤的发病情况，其中外周T细胞占非霍奇金淋巴瘤的比例达34%，外周T细胞非特指型为10.8%，NK/T细胞型为14.9%，皮肤T细胞型为2.0%，肠病型为0.5%。此点与欧美国家的发病情况明显不同，提示该类型的淋巴瘤恶性度高，积极探索有效的治疗成为当前迫切需要解决的任务。 　　一、传统的治疗 　　在既往的传统治疗中，PTCL与侵袭性B细胞淋巴瘤的一线治疗方案相同，多采用CHOP或CHOP样方案。多项回顾性研究表明，CHOP或CHOP样方案治疗PTCL的5年总生存率(overall survival，OS)为38%~41%，约30%的患者能得到治愈，均明显低于B细胞淋巴瘤。对CHOP或CHOP样方案治疗PTCL的31项临床试验进行的Meta分析也显示，2912例患者(不包括ALCL)5年OS率为37.3%。而具有IPI高分因素的患者的生存率只有15%~20%。 　　德国非霍奇金淋巴瘤研究组(German Non-hodgkin,s Lymphoma Group, DSHNHL)在侵袭性PTCL研究中，将300例PTCL患者随机分为4组，分别给予CHOP-14、CHOP-21、CHOEP-14和CHOEP-21方案治疗。结果显示，在老年患者中，缩短化疗间歇期或增加依托泊苷，其OS和无事件生存(Event Free Survival, EFS)均无显著改善；在年轻患者中，其EFS有所提高，但毒性增加。对年轻、具有良好预后因素的ALCL患者，采用CHOEP方案治疗的3年EFS率为71%，而采用CHOP方案则为50%(P=0.01)。 　　目前已知CHOP或CHOP样方案对多数T细胞淋巴瘤的疗效并不理想，因此许多研究者试图通过提高化疗的剂量强度、改变传统CHOP样方案的组合以改善疗效。 　　经典的美国Southwest Oncology Group (SWOG)的临床研究表明第二、三代剂量强度方案(m-BACOD、ProMACE-CytaBOM及 MACOP-B方案)与CHOP方案相比较，并未显示出生存优势。虽然2003年报道的GELA试验比较了ACVBP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+博来霉素+泼尼松)与CHOP方案治疗PTCL的疗效，发现患者OS和EFS均有所改善。但美国M.D.Anderson癌症中心的回顾性研究表明，应用Hyper-CVAD、M-BACOS、ASHOP和MINE等多种加强化疗方案的患者，其完全缓解率(complete remission, CR)与应用CHOP方案者无显著差异，也无显著生存受益(3年OS率为49% vs. 43%)。此外，LNH98T8试验表明，在老年患者中，以铂类为主方案不优于以蒽环类为主方案。 　　最近，国际PTCL研究组分析了22个国家1153例PTCL的治疗情况，发现除间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)疗效较好外，其余类型治疗效果均较差；多柔比星为主方案与非多柔比星为主方案的疗效无明显差异。 　　鉴于上述强化化疗方案并未明显改善患者生存，因此目前PTCL仍无标准一线治疗方案。这可能和该病发病率较低，病理诊断困难，临床病程复杂，可能会出现多种少见的临床综合症以及缺乏多中心随机对照的临床研究等原因有关。因此T细胞淋巴瘤正成为淋巴瘤治疗中最具前沿性和挑战性的研究领域。迫切需要研发出新的药物，寻找到更为有效的治疗方案。 　　二、新的治疗研究 　　(一)　核苷类抗肿瘤药吉西他滨 　　吉西他滨为一种脱氧胞苷类似物。已有研究证实，吉西他滨单药治疗复发PTCL的总有效率(overall response rate, ORR)为50%~75%。Zinzani首次报告采用吉西他滨单药(1.2g/m2，第1、8、15天，28天重复)治疗13例复发的T细胞淋巴瘤，5例晚期蕈样霉菌病(mycosis fungoides, MF)中4例PR，8例PTCL-U中1例CR，4例PR。后来报告44例复发的T细胞淋巴瘤，吉西他滨单药的CR率为11.5%，部分缓解(partial remission, PR)率为59%，CR和PR患者的缓解时间分别为15和10个月。MF和PTCL-U的有效率无差别。Sallah等采用统一的方案治疗10例难治性PTCL，1例CR，4例PR。意大利的7个中心进行了吉西他滨单药一线治疗初治原发皮肤的T细胞淋巴瘤的II期研究，32例患者中26例为MF，1例为Sezary综合征，5例为PTCL-U，全组中7例(22%)CR，17例(53%)PR，其中5例CR经组织学证实；MF与PTCL-U的缓解率相同，CR的中位持续时间为10个月。 　　以吉西他滨为主要药物的联合方案的治疗也有报道，其中英国的一项II期临床试验显示，吉西他滨(1g/m2，d1、8、15)+顺铂+甲基泼尼松(GEM-P方案)治疗16例难治和复发PTCL的ORR为69%，CR率为19%，中位随访时间17.4个月，1年的OS率为68%，中位进展时间(time to progression, TTP)为4个月。另据报道，PTCL患者采用吉西他滨联合CHOPE方案(CHOP-EG)治疗26例PTCL患者，中位随访12.6个月，中位无事件生存(event-free survival, EFS)为7个月，一年生存率为70%。其中有54%的患者出现了Ⅳ度中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少的发生率为15%。以吉西他滨作为一线治疗的研究还包括美国西南肿瘤协作组(SWOG)采用PEGS方案(顺铂+依托泊苷+吉西他滨+甲基泼尼松)进行的II期临床试验，以及目前正在进行的吉西他滨联合新型抗叶酸药10-脱氮氨基蝶呤(pralatrexate)的I期临床试验。 　　由此可见，吉西他滨无论是单药还是联合治疗，无论是作为一线治疗还是针对复发和难治的PTCL患者都显示出了良好的疗效，因此以吉西他滨为基础的联合方案有望成为治疗PTCL患者的新策略。但仍需进行多中心的随机对照研究加以证实。 　　(二)　新型抗叶酸药Pralatrexate 　　新型叶酸类似物Pralatrexate，因对还原性的叶酸一型载体(reduced folate carrier type-1, RFC-1)蛋白具有高亲和力，可使其在细胞内聚集。因RFC-1在肿瘤细胞中高表达，故Pralatrexate具有在肿瘤细胞中选择性聚集的特点。Pralatrexate在PTCL中显示了颇有前景的疗效。在一项I/II期临床研究中Pralatrexate治疗多种类型复发和耐药的NHL，共入组54例患者。Pralatrexate在22例T细胞NHL中的总客观缓解为45%，6例CR，4例PR，而在B细胞NHL中，ORR仅为10%。在一项更大的临床研究中，109例可评价疗效的复发和耐药的PTCL患者，病理类型包括：PTCL-NOS 53%，ALCL 15%，AITL 12%，转化的MF 11%和其他7%。结果Pralatrexate可以快速诱导肿瘤缓解，65%的患者在用药的第一周期出现缓解，CR10.6%，PR20%，在随访时间较短的情况下，59%的患者缓解时间≥3个月。主要不良反应是粘膜炎和血小板减少。有研究报告26例可评价的T细胞淋巴瘤患者应用Pralatrexate后，总生存率为54%，9例达到CR，5例达到PR，缓解持续时间为3到24个月。完全缓解持续时间在成人T细胞白血病/淋巴瘤为≥21个月，NKTCL为8个月，ALK+的ALCL为≥10个月，PTCL-NOS为3个月，皮下脂膜炎性T细胞(subcutaneous panniculitis-like T-cell lymohoma, SCPTCL)为9个月，γ δ皮下脂膜炎性T细胞为9个月。最近的一项非随机的开放的多中心研究显示Pralatrexate治疗复发难治性的65例T细胞淋巴瘤患者，其中29例取得了缓解。最新的研究中应用Pralatrexate和吉西他滨联合治疗复发难治性的NHL，其中也包括T细胞淋巴瘤，有望取得令人鼓舞的结果。 　　(三)　组蛋白去乙酰化酶抑制剂 　　组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitors, HDIs)是一类新型的抗肿瘤药物，可以通过提高组蛋白的乙酰化程度诱导细胞分化、凋亡和降低细胞增殖能力。Vorinostat、Romidepsin和Belinostat三种HDIs在治疗T细胞淋巴瘤方面均已显示巨大潜力。Vorinostat是美国FDA批准的第一个用于治疗难治性皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)的HDIs。在一些复发和难治CTCLIIb期多中心临床试验中，患者口服Vorinostat 400mg qd，ORR为29.7%，中位药效持续时间(DOR)目前尚未达到，估计至少为185天。Romidepsin治疗PTCL疗效持久，在一项多中心II期临床试验中，48例PTCL患者接受Romidepsin 14mg/m2(d1、8、15，28天为一周期)，结果显示ORR为31%，中位DOR为9个月；4例CR(中位DOR为34个月)，11例PR，7例疾病稳定(stable diseasse, SD)。最常见毒性反应为骨髓抑制、疲乏、恶心和食欲减退。I期临床试验已显示，患者对Belinostat耐受性好。一项正在进行的II期临床试验中期结果表明，11例PTCL患者中2例(均为PTCL-u亚型)CR，5例SD。 　　(四)　单克隆抗体和免疫毒素 　　在T细胞NHL中，已发现多种表面分子可以作为单克隆抗体或免疫毒素的治疗靶点，这些分子包括：CD2、CD4、CD5、CD7、CD25、CD30和CD52等。除了CD52外，其他表面抗原分子在不同亚型的表达可存在明显差异，使得针对这些靶点的单克隆抗体的治疗更加具有选择性和低毒性。 　　阿仑单抗(Alemtuzumab)为一种人源化的CD52单抗，可以诱导凋亡，介导补体依赖和抗体依赖的细胞毒性作用。CD52抗原存在于多数T淋巴瘤细胞的表面，但亦在正常T细胞、B细胞、单核细胞和巨噬细胞表面表达，所以阿仑单抗可以导致T细胞、B细胞、单核细胞和巨噬细胞的全面缺乏，诱发严重的免疫抑制。一项在欧洲进行的最早的临床研究中，阿仑单抗单药治疗多重治疗后复发和耐药的PTCL的缓解率为36%，但同时也引发了严重血液学毒性和感染。有研究者把阿仑单抗联合化疗作为PTCL患者的一线或二线治疗，有报告阿仑单抗联合FCD方案(氟达拉滨、环磷酰胺和多柔比星)治疗PTCL，其中9例初治患者中7例CR，9例复发患者中1例CR，3例PR，81%的患者出现了Ⅲ/Ⅳ度不良反应。另外一项前瞻性多中心临床研究中，24例PTCL患者采用CHOP方案联合阿仑单抗(皮下注射30mg，d1)治疗，其CR率为71%，预计2年无失败生存率为48%，但感染并发症发生率较高。因此，阿仑单抗联合化疗可以提高疗效，但毒性不容忽视。 　　Zanolimumab为完全人源化单抗，其靶点目标为辅助性T细胞上表面CD4抗原。在一项Ⅱ期研究中，治疗47例MF/SS(Sezary syndrome)患者，结果显示其耐受性良好，ORR为36%。约50%的非皮肤原发的T细胞淋巴瘤表达CD4，一项临床研究治疗复发和耐药的非皮肤原发的CD4+的T细胞淋巴瘤，15例患者中，2例CR，2例PR。目前正进行的复发和难治PTCLII期临床试验的初期结果令人鼓舞，21例患者有效率为23%，2例(1例PTCL-u和1例AITL)获得CR，主要毒副反应为暂时性骨髓抑制和输注相关副反应。 　　由于CD30在ALCL和某些PTCL-U中高表达，而在正常细胞中微弱表达，因此CD30是一种很有潜力的治疗靶点。SGN-30在Ⅱ期临床中治疗17例ALCL，1例CR，3例PR。完全人源化的CD30单抗MDX-060抗体治疗复发的ALCL，7例患者中2例获得CR。此二药的耐受性良好，但仍处于临床试验的阶段。 　　IL-2受体(interleukin-2 receptor, IL-2R)是T细胞分化的一个标记物，人的IL-2R存在三种结构形式，低亲和力受体(CD25)、中等亲和力(CD122/CD132)和高亲和力(CD25/CD122/CD132)受体。IL-2R的亚基CD25在某些T细胞淋巴瘤和白血病中表达，包括皮肤T细胞淋巴瘤，PTCL-U和CD30+ALCL。地尼白介素(Denileukin diftitox)是白喉毒素和IL-2的融合蛋白，可以直接选择性的导致白喉毒素对靶细胞的杀伤。已被批准用于CTCL治疗。在一项II期临床试验中，27例复发/难治PTCL患者接受Denileukin diftitox治疗，其ORR、CR率和SD率分别为48%、22%和29%，其中CD25阳性患者治疗有效率高于CD25阴性患者(61% vs. 45%)，中位PFS为6个月。副反应轻微且持续时间短，最常见为低蛋白血症、转氨酶升高、水肿和皮肤反应。由于无明显骨髓抑制和免疫抑制，因此可与化疗或其他靶向治疗药物联用。近期进行的Denileukin diftitox联合CHOP方案的II期临床试验中，49例PTCL患者入组，37例可评价疗效，2周期治疗后，CR率、PR率分别为75.7%和10%，ORR达86.5%，未发生机会感染。 　　(五)　蛋白酶体抑制剂硼替佐米 　　最近报道的一项II期临床研究显示，12例复发CTCL或PTCL患者(主要为孤立的复发性皮肤病变)接受硼替佐米(1.3g/m2 iv，d1、4、8、11、21天为一周期)治疗，其ORR为67%(1例PTCL治疗有效)。GELA的一项II期临床试验(LNH05-ET)比较了ACVBP联合硼替佐米与但用ACVBP方案治疗初治PTCL的疗效。结果显示，与单用ACVBP方案相比，联合硼替佐米方案似乎并未提高治疗有效率。 　　(六)　抗血管生成治疗 　　恶性淋巴瘤的血管生成是通过VEGF或其他的血管生成调节因子介导的。已证实在AILT的瘤组织及上皮细胞中存在VEGF-A的高表达，这说明其在恶性肿瘤的病生理过程中扮演重要的作用。来那度胺治疗AITL有一定疗效进一步支持了这种假设。人源化的抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗也已在AILT的治疗中显示出了作用。ECOG组织的临床研究(E2404)评价贝伐单抗联合CHOP方案治疗T或NK细胞淋巴瘤的研究也正在进行中，期望能为困境中的T细胞淋巴瘤的治疗带来希望。 　　三、造血干细胞移植 　　造血干细胞支持下的大剂量化疗一直被建议用来试图改善T细胞淋巴瘤的预后。报告显示对化疗敏感并接受干细胞移植作为解救治疗的患者的长期无病生存率可达35%~45%。由于常规化疗的疗效欠佳，也有研究者建议患者取得CR1后即进行干细胞移植，一些小样本的研究表明可取得较高的无病生存率，然而仍需大样本的随机研究来加以证实。有些研究也采用异基因干细胞移植治疗T细胞淋巴瘤，有研究报告这种治疗方法的5年生存率为63%，但治疗相关死亡率高达40%~65%。降低剂量强度的预处理疗法的小样本的研究报告显示3年OS及无病进展率分别为81%和64%。这可能是较有希望的方法，但仍需进一步扩大病例数深入研究。