肿瘤非常规分割放疗的理论基础与临床应用彭开桂综述，程广源审校   

，放射治疗在肿瘤治疗中的重要地位已被公认。随着现代放射生物学的进展，放射治疗学家对人类肿瘤细胞增殖特性及单次分割剂量对正常晚期反应组织放射损伤发生率的影响逐渐有了深刻的理解，期望通过改变分割方式来得到最大肿瘤局部控制率及最小晚期反应，提出了非常规分割放疗。近年来，国内外对此进行了大量的临床和基础研究，超分割放疗就是其中研究较多且有实用意义的方法之一。

    1  超分割放疗的放射生物学基础

    探索分次照射各种方式的生物学基础，都离不开细胞放射后所发生的生物学变化的4个R的概念，因为它在正常(早期反应与晚期反应)组织和肿瘤组织中所起作用的差异是临床放射组织反应性差别的基础[1,2]。

    1.1  放射损伤的修复  受照射后存活细胞的亚致死性损伤是氧依赖性的，放射治疗是利用富含氧的正常组织和含乏氧细胞多的肿瘤组织间对亚致死性损伤修复差别的累积而达到治疗目的。超分割放疗可以使这种差别累积不断扩大，而杀死更多的肿瘤细胞，部分抵消乏氧细胞自身固有的放射抗拒性［3］。不同系统细胞完成修复的时间不完全一致，约为4～８h，这为设计超分割放疗的间隔时间提供了理论依据。

    1.2  照射后的细胞增殖情况  实验表明，受照射后的肿瘤克隆源性细胞增殖速率较未照射的细胞明显加快［4，5］。最近Dorr［6］提出了新的“3A”理论：干细胞加速分裂，不对称丢失和流产分裂。关于加速再增殖开始和持续时间有不同看法，有报道称肿瘤的加速再增殖始于治疗开始后的3～４周［7］。但有人认为这是一个逐渐的过程［6，8，9］，Yoshinao［8］资料显示在第一次照射后就出现了肿瘤细胞加速再增殖。缩短照射间隔和疗程的方法可以抑制肿瘤细胞的加速再增殖，故有可能在提高肿瘤控制率的同时，并不增加严重并发症的发生率，这在一定程度上获得治疗增益［10］。

    1.3  照射后周期中细胞的分布情况  处于周期中不同时相的细胞其放射敏感性不一，M、G２期最敏感。受照的敏感细胞被大量杀死，存活细胞呈部分同步化，使阻于G１期的细胞减少［11］。另外，肿瘤细胞的周期较正常细胞短，进入周期内的细胞比例大，这均有利于受照射后的同步化。这种效应差别，有可能在获得相同肿瘤控制率时，只有相对较轻的放射反应，或在放射反应相同时获得较高的局部肿瘤控制率。

    1.4  照射后乏氧细胞再氧合情况  氧合细胞对放射敏感，受照射后被大量杀死，使乏氧细胞获得再氧合的机会和条件［12］。受照射的组织内乏氧细胞数目在一定的时间内可降到最低水平，随后当肿瘤继续增大时，乏氧细胞数目也随之增多。因此，在理论上应于乏氧细胞数量最少时给下一次照射最为理想。

    2  超分割放疗时间剂量—生物效应关系

    2.1  每日分割剂量间隔时间  由于肿瘤细胞亚致死性损伤修复速度较正常组织慢，当分次间隔时间短时，肿瘤细胞放射损伤积累效应将导致更多的肿瘤细胞死于放射线。应注意每日分割剂量间隔时间不能低于4h，否则早反应组织不能完全修复，最好大于6h［１3］，因为晚反应正常组织的亚致死损伤修复至少要用6h。

    2.2  分割剂量  主要影响晚期反应组织，即晚反应组织对改变分次剂量所带给总剂量的影响较早期反应组织更为敏感［１0］。为了保护正常组织可减少每次分割剂量，但必须改变分割方法，如采用1日多次照射，分割次数增多，或是使治疗总剂量增加，或是使治疗总时间缩短，才能提高治疗增益。

    2.3  总疗程  影响肿瘤控制和急性反应。总疗程时间取决于总剂量和照射速度，一般认为延长总疗程时间对肿瘤的控制率有影响［１4］。缩短总的治疗时间会加重组织的急性反应却对后期并发症影响不大［１2］。

    2.4  总剂量  在超分割放疗中，随着其他时间剂量因素的改变，总剂量也需作相应的调整。主要有两种情况：(1)照射速度很快，分次剂量较大时，必须相应减少总剂量，否则虽能较好控制肿瘤，但也会造成正常组织严重不可逆的晚期损伤；(2)分次剂量较小照射速度不快时，晚期反应较轻，欲提高肿瘤控制率，应加大总剂量，这样不会增加并发症的发生率。

    3  超分割放疗的方法学

    3.1  加速分割放疗(AF)定义  每次分割剂量相似或略小于常规剂量，常采用1.8～2Gy/次，每日2次或3次，总剂量相同或减少，总治疗时间短于常规放疗。由于考虑到分割剂量大小和后期反应有关，因此近年加速分割放疗已多以超分割方式进行。

    3.2  超分割放疗(MDF)  又分为单纯超分割，分段超分割和加速超分割。

    3.2.1  单纯超分割放疗(HF)定义  与常规方法相比，分割次数增多(每天1次以上的照射)，分次剂量减少(一般为1.1～1.25Gy/次)，间隔时间在6h左右，每周5d放疗，总疗程时间相仿，总剂量略高于常规放疗。特点是同样的总疗程时间内可给予较大剂量。

    3.2.2  分段超分割放疗  定义：分割方法、剂量同单纯超分割，照射40Gy左右休息10～14d再继续上述方案放疗，总剂量略高于常规量，总疗程与常规疗程相似。

    3.2.3  加速超分割放疗(AHF)近年来，随着对肿瘤放射生物学认识的深入，认为放疗过程中的肿瘤干细胞加速再增殖是常规分割放疗局部失败的重要原因，因此采用了缩短疗程的加速超分割放疗［8，9，13，15］。

    定义：与常规方法相比，加速超分割放疗分次剂量减少(一般为1.3～１．７５Ｇy/次)，分割次数增多，总疗程时间缩短，总剂量相同或减少，特点是在较短时间内给予相对较高的剂量。

    有证据表明，并非所有的肿瘤均存在加速再增殖，即使有加速再增殖，其速度也不一样，这就需要有一种可靠的能反映肿瘤细胞加速再增殖的指标。目前唯一可供临床参考的是潜在倍增时间(Tpot)。国外在这方面已做了不少工作，初步结果表明Tpot是有意义的，提示Tpot≤4d的肿瘤宜采用加速超分割治疗［１6］。也有主张以Tpot 5d为界，＜5d用超分割照射，＞5d用常规照射［１7］。

    根据对肿瘤细胞在放疗过程加速再增殖时间的不同认识，临床上产生了不同的加速超分割方案：(1)全程加速超分割(WCAHF)：根据周末是否进行放疗分为连续加速超分割(CHART)和加速超分割(HART)两种。CHART由Saudes倡导［１8］。时间—剂量—分次因子的选定是：1.4～1.5Gy/次，3次/d，间隔6h以上，连续照射12d(包括周末)，总剂量为50.4～54Gy。(2)同期缩野加量加速超分割(CBS)：该方法在大野(包括原发灶和淋巴引流区)照射的某一时期同时加用小野(包括原发灶和转移淋巴结)。又分为全程缩野加量照射和后程缩野加量照射。全程缩野加量照射：每天2次，第1次2Gy，第2次追加剂量1.1～1.2Gy,总剂量62～６４Gy／40次/5周。后程缩野加量照射：在常规54Gy／30次/6周治疗中，于治疗的后阶段针对肿瘤灶给予10～１２次缩小野的每次1.5～１．６Gy照射，总剂量69～７２Gy。(3)分段加速超分割放疗(SCAHF)：每日照射2～３次，1.6Gy/次，35.2～３８．４Gy后休息10～14天再重复上述剂量使总剂量达到66～70Gy/6～6.5周。(4)后程加速超分割(LCAHF)：前2/3疗程常规分割照射约44Gy，后1/3疗程缩野每天2次，每次1.5Ｇy,照射9个治疗日，总剂量约68Gy，41次～6.4周［１５］。

    4  开展超分割放疗时应注意的几个问题

    加速超分割与超分割方案的选择取决于治疗中肿瘤干细胞的再增殖能力，临床上依据测量其Tpot值大小来确定：

    4.1  对增殖较快，Tpot值较短的肿瘤，可选择加速超分割放疗。该法在提高杀灭肿瘤细胞效应的同时也增加了早期组织的反应，可能还会增加后期组织的反应，但每次分割剂量不宜过高，一般不超过1.6Gy,而周剂量不宜大于35～４０Gy(指每周7天而言)［１９］。肿瘤细胞增殖规律十分复杂，对只有明显加速再增殖肿瘤，加速超分割放疗才能获得治疗增益，因此必须根据肿瘤增殖规律选择加速超分割放疗方案。

    4.2  对增殖能力中等，Tpot值居中的肿瘤，选用单纯超分割放疗更合适，它能利用肿瘤与正常组织的细胞动力学差别，在不增加正常组织反应的前提下提高肿瘤控制率。此时应将总剂量增加15%左右，以充分发挥本疗法的优势。如果治疗期间需改变照射野面积(缩野)或做其它变动，变动的时间应选在与用常规疗法治疗中做同样变动所需的生物学剂量等效的时刻，例如，假如超分割疗法所需剂量较常规方法多15%，那么当常规方法在40Gy时改野，则超分割疗法应在46Gy时改野。另一方面为确保每次放疗的足够强度，分割量不宜小于和等于1Gy。

    4.3  关于分次治疗时间间隔的长短，几乎所有有关的报道均提示：必须有足够的时间间隔，最好是≥6h，晚期反应组织才受到保护，对脊髓的时间间隔必须＞6h。在设计超分割方案时，应使用带时间因子的L|Q修正模式计算等效剂量，这样结果才会正确。总之，原则是在早期反应组织能耐受的最短疗程内给予后期反应组织能耐受的最大剂量

【参考文献】