一分为二看待恶性肿瘤的远处转移

贾钰铭

在介绍恶性肿瘤的T，N，M分期标准时，对T和N分期都有很详细的介绍，T可以分为T1、T2、T3、T4；N也可以分为N1、N2、N3；而M，却只分为M0和M1。在大篇幅地划分T和N，甚至把T进一步分为T1a、T1b、T2a、T2b（UICC 肺癌2009版分期），N分为N3a、N3b、 N3c（美国肿瘤联合会（AJCC）乳腺癌2003版分期）时，对M的分期则轻描淡写，仿佛不值一谈。

  在临床分期中，Ⅳ期的定义是：任何T，任何N的分期，只要出现了远处转移，就是Ⅳ期。Ⅳ期意味着终末期，对终末期的恐惧，成了对远处转移的恐惧，这样容易导致一种现象，既然Ⅳ期是终末期，而有远处转移才是Ⅳ期，那么，有远处转移就是终末期，病人家属不愿意就医，医生也不愿意采取更积极治疗。

在2009NCCN非小细胞肺癌的分期标准中，我们可以看出：1.将T1期进一步划分为T1a期（≤2cm）和T1b期（>2cm，≤3cm），这是因为在没有淋巴结转移的患者中，T1a和T1b者的5年生存率有一定差异（51%对47%）；2.将T2期进一步划分为T2a（>3cm，≤5cm）和T2b（>5cm，≤7cm），其原因是在没有淋巴结转移的患者中，T2a和T2b者的5年生存率相差14%（45%对31%）；3.将以往分期中肿瘤>7 cm的T2期归为T3期，原因为两者具有相似的中位生存期；4.将以往T4分期中原发肿瘤所在肺叶内出现转移结节归为T3期，这是因为此类患者的5年生存率（25%）明显优于T4期患者（7%）；5.将以往M1分期中原发肿瘤所在肺叶以外的同侧肺出现转移结节归为T4期，因为此类患者预后与T4期患者相似，甚至优于后者（5年生存率：10%对7%）；6.将以往分期中胸膜转移（恶性胸腔积液、恶性心包积液、胸膜转移）的T4期患者归为M1期，这是由于此类患者的5年生存率仅为2%，明显劣于T4期患者（7%）。除了T分期有较大变化外，我们还高兴的发现M1被划分为了M1a、M1b，M1a指对侧肺叶出现转移结节、胸膜转移结节或恶性胸腔（或心包）积液；M1b指胸腔外的远处转移，如此分期的原因在于，胸腔外远处转移者预后最差（中位生存期为4~7个月），而胸膜转移者和对侧肺转移者的中位生存期分别为7~10个月和9~11个月。由此可以看出，同为远处转移，但转移部位不同，其中位生存期也是大为不同的，需要区别对待。新分期使非小细胞肺癌的分期更加准确、合理、科学、循证，更精确指导肺癌的综合治疗和预测预后。

对于非小细胞肺癌而言，将M划分M1a 、M1b是否就够了呢，答案是否定的，至少M1b，也就是胸腔外转移，还需要进一步划分，非小细胞肺癌容易出现脑、肝、骨等器官的转移，虽然都被划分为了M1b，但是出现转移的时间，治疗的效果及预后却是大为不同的，非小细胞肺癌最常出现脑转移[1]，而且发生脑转移的时间也很早，我们经常都会遇到一些以神经系统症状为首发症状住入神经内科的病人，经过进一步检查才发现肺部原发灶；通过积极治疗，部分已经发生脑转移的非小细胞肺癌病人是可以获得很好的预后的。杨焕军等[2]对75例非小细胞肺癌伴脑转移患者行全脑及局部加量放疗后,总中位生存期为9．6个月。

吴一龙等[3]多位教授在2007中国肺癌高峰论坛就非小细胞肺癌孤立性转移灶的诊断和治疗问题上达成共识。共识中对孤立转移灶的检查方式；出现孤立转移灶时的T、N分期情况；孤立转移灶与原发灶是同时出现还是异时出现；异时出现时两者间隔的时间；并且充分考虑了病人身体情况，作出了各种相适应的处理。部分身体情况好，原发灶和区域淋巴结分期早的孤立转移灶病人，经过积极处理可以取得很好的效果。虞永峰等[4] 回顾性分析56例非小细胞肺癌脑转移患者：对于一般情况较好，能耐受手术的单发脑转移患者，开颅手术+术后放疗组1年生存率为76．9％ ，中位生存期为533天。

但是，非小细胞肺癌肝转移的病人就没那么幸运了，与脑转移相比，一旦发生肝转移，则提示预后极差，而且比发生在其他部位的转移预后更差，王光胜[5]等报道肺癌伴肝转移组经治疗后中位生存期仅为3个月，而肺癌伴脑转移组治疗后中位生存期为10个月，两组有统计学意义。这说明，对非小细胞肺癌而言，脑与肝转移的预后是完全不一样的，如果说把脑转移定位M1b的话，那似乎肝转移应该定为M1c。

对于非小细胞肺癌的脑转移也不能一概而论，患者的卡氏评分和颅外肿瘤控制情况是两大重要的预后因素，其次，颅内肿瘤的数量，体积，病理类型也左右着预后[6-7]。所以，虽然说在任何T，任何N的情况下，一旦出现远处转移就是IV期，但是，T和N的分期越小越好，颅外的肿瘤负荷越小越好，病人全身情况越强越好，这不但判断病人的预后，也决定着医生的治疗力度。 

对于结直肠癌来说，肝脏是第一站转移部位，目前大家对结直肠癌肝转移倾向采取较为积极的治疗态度，这也取决于结直肠癌肝转移灶的亚组分析。如果结直肠癌肝脏两叶都出现转移，不经治疗的自然病程1年生存率为6%，而转移灶都位于一叶甚至一段时，1年生存率达到27%，如果仅仅是孤立转移灶，1年生存率可以达到60%[8]，Wagner等[9]报道252例仅有肝转移的结直肠癌治疗结果，在原发灶手术时同时发现有孤立肝转移者的1年生存率为72%，3年生存率为17%，明显好于肝多发转移者25%的1年生存率和1%的3年生存率。这说明结直肠癌的肝转移灶越少，病人预后越好，肝转移灶的数目，分布范围与生存期成负相关。因此，对于结直肠癌肝转移者，选择适合的综合治疗方案，仍能取得比较满意的治疗结果，影响直肠癌肝转移预后的因素很多，可大致总结为：症状超过10月，体重减轻10磅，可触及肝脏，白细胞>12×109/L,碱性磷酸酶值，原发灶是Duke C，原发灶不能切除，转移数，血清蛋白减少，不能化疗，KPS<80，LDH>700U/L和肝转移位置等指标，全面，细致评价结直肠癌肝转移的情况。

Pettevel ,Wood,Bengtsson,Angust等[10]甚至进一步将结直肠癌肝转移再分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，综合而言，Ⅰ期为孤立小病灶或病灶处于一叶内，占一叶<25%，Ⅱ期为少数病灶，且最大<2cm，或位于一个肝叶内，或仅占一叶内25%-75%体积。Ⅲ期则是肝内数目多的大转移，或者肝两叶均有转移灶，或者病灶大于肝叶的75%。把某一器官的转移灶再进一步分期治疗是很大的进步。Fong等[11]对进行了分期的结直肠癌肝转移病人进行了3年生存率统计，Ⅰ期的病人（肝转移局限，边界清楚）为66%；累及了大血管或胆管或区域扩散、浸润的是Ⅱ期，其3年生存期为58%；有淋巴结转移或区域位置转移为Ⅲ期，没有长期生产病例。因此，确定肿瘤是否浸润切缘和是否肝外转移是两大预后因素。

一部分结直肠癌病人可以出现肺转移，肺也可以说是结直肠癌的发生远处转移的第二站，目前也对有手术切除机会的结直肠癌肺转移进行局部射频治疗或手术切除，部分病人可获得长期生存, 李印等[12]报道3O例直肠癌肺转移行肺切除患者1、3、5、lO年生存率分别为86．0％ 、49．0％ 、36．7％、16．O％ ，平均生存期为31．0个月。

乳腺癌的转移也分为两大类，仅仅出现皮肤软组织，骨骼转移的病人预后较好，而出现内脏转移的预后较差[13-14]，前者进展缓慢，多为ER、PR受体阳性的病人，对内分泌治疗有效，而内脏转移者恶性程度高，进展迅速，ER、PR多为阴性的病人，两者治疗策略完全不同，因此，如果乳腺癌内脏转移分为M1b的话，那么皮肤软组织骨骼转移就应该分为M1a。

在胰腺癌的分期诊断中，对≤2cm的胰腺肿瘤称为“小胰腺癌”，而不叫“早期胰腺癌”，说明许多原发灶虽小，但病人已经有了远处转移，我们不能单纯根据原发灶的大小决定分期早晚，同样也说明，是否远处转移与原发灶大小无明显关系。

此外，分子分期也是大家日趋重视的问题之一。Podsypanina等[15]认为肿瘤转移可能是在疾病早期就相对较早扩散的正常细胞，它们在新器官转移处保持休眠状态，直到癌基因被启动为止，这一发现对例如为什么某些乳腺癌在最初肿瘤已得到很好控制，但是在很久以后还是会发生转移提出了一种解释。同时也揭示，远处转移可能不是晚期癌症的一种表现。可能在疾病早期即已存在。

综上所述，正确的分期有助于合理拟定治疗方案、准确判断预后、评价疗效。目前国内外存在多种分期系统，不同的分期标准给临床诊治和交流比较带来不便，多年来肿瘤研究者都在不断研究和探索各类肿瘤的最佳分期模式。随着分子生物学技术的不断发展，恶性肿瘤的分期逐渐转移到分子领域，对肿瘤细胞在分子生物学水平上进行检测，有助于恶性肿瘤的早期诊断、选择个体化治疗以及准确判断预后。总之，作为恶性肿瘤治疗的中心环节，肿瘤的分期，特别是对远处转移的分期需要进一步的统一和完善，才能同时具有较强的有效性、可靠性和实用性，从而能够更加准确地反映预后。

参考文献：

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