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胃肠道间质瘤化疗的过去、现在和将来
许立功
复旦大学附属肿瘤医院(上海
200032)
胃肠道间叶性肿瘤属少见肿瘤。20世纪80年代,由于病理技术条件,主要凭借光镜进行肿瘤分类,大体上将胃肠道间叶性肿瘤分为两类。一类为平滑肌源性肿瘤,形态上可呈梭形或上皮样细胞,并可进一步分为良性、交界性或恶性。另一类仅占极少数,为神经源性肿瘤,也即神经鞘瘤或神经纤维瘤。90年代前后,电镜及免疫组化
(IHC)等充实了胃肠道间叶性肿瘤的研究,发现绝大部分胃肠道间叶性肿瘤并未显示出有平滑肌或神经分化等特点。据此,Mazur等于1983年提出了胃肠道间质瘤(GIST)的概念。近20年来,一种观点改变已悄然形成:胃肠道间叶源性肿瘤并非以平滑肌肿瘤为主,而是以胃肠道间质瘤为主。绝大多数胃肠道间叶性肿瘤,在排除了典型的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经鞘瘤、胃肠道自主神经肿瘤和少数未分化肿瘤后,表达CD117、富于梭形细胞、上皮样细胞或多形型的即为GIST。
1GIST化疗的过去
过去,GIST多被诊断为平滑肌肉瘤,因而,明确冠题为GIST的化疗研究罕见报道。但仍可从平滑肌肉瘤的有关资料中得到了解,平滑肌肉瘤的化疗疗效见表1。表1平滑肌肉瘤的化疗效果研究方案*病例数有效率(%)Dana-
Farber Cancer InstI277GOGI35a17Indiana UnivAI1817SWOGAD
bolus5315CLGB/SWOGAD5916[2]ADI5822ECOGA4210[2]AI3714[2]MAP3719EORTC含蒽环方案
49222*A:阿霉素;D:氮烯咪胺;I:异环磷酰胺;M:丝裂霉素;P:顺氯氨铂
a:子宫从药物来看,ADM有一定作用,联合IFO使使有效率略有提高。但总的来说,GIST对传统化疗药物疗效均差。
2GIST化疗的现在
晚近,肿瘤靶向治疗成为近代肿瘤化疗的一大热点。酪氨酸激酶靶向药物格列卫(glivec)于1992年合成,由于其对Bcr-Abl融合蛋白的针对作用使慢性粒细胞性白血病(CML)治疗实现了一个重大进步。GIST患者约90%有c-kit原癌基因突变,表达具有酪氨酸激酶活性的c-kit,后者同为格列卫的三个主要靶点之一。以此为据,在人体肿瘤细胞的实验中进行了证明。并于2000年3月由芬兰的Joensuu等进行了首例研究。患者为50岁女性,因腹痛及上腹肿块就医,经手术切除了胃部两个大的肿瘤及多个转移病灶,病理诊断为GIST。IHC呈c-kit强阳性,遗传学分析有c-kit基因突变。后因病情进展,又行第二次手术,切除了肝、卵巢、腹腔多个复发肿瘤。继之,为控制病情又相继用过化疗(IFO,ADM,DTIC)、反应停、α-
IFN等病情依然进展。遂于2000年3月开始以格列卫 400
mg/d 进行治疗。治疗后肿瘤迅速出现退缩,2周后达41%,8个月后达75%,14个月后退缩>80%。并显示c-kit/CD117阳性细胞明显减少。有肝转移的28个病灶中有6个完全消退,而且,患者耐受良好,长期生存。
在随后的Ⅰ,Ⅱ期临床研究中,均证实格列卫对GIST有一定疗效,并被其他研究支持。目前,格列卫对GIST的有效率在50%以上,临床获益的患者超过80%在1周左右可有症状缓解,大多数有效患者在4周左右可有效果。而且,从预示疗效来说,18FDG-PET的显像变化会早于CT所见。因此,在目前,对于不能手术及转移复发的GIST患者,有条件者选择的治疗应为格列卫。
3GIST化疗的将来
格列卫已迈出了成功治疗GIST的第一步。但并未解决问题的全部。例如,还存在对格列卫原发/继发耐药的问题,治疗的连续不断的问题,以及辅助/新辅助治疗的问题等等。
辅助/新辅助治疗已在进行临床试验,结果将推荐出正确的选择。还需要探索的是,是否可以和传统的化疗药物有选择的进行联合治疗,或者,其他靶向治疗药物联合,在仅有孤立残留病变的时候,适当结合局部治疗,如何检测出由于存在通过其他基因突变途径而致格列卫治疗无效的情况,而另外谋求治疗。
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