1 PD-L1/PD-1表达分布
我们对PD-L1和PD-1的认知还停留在很久之前，认为PD-L1(只)在肿瘤细胞分布、PD-1(只)在T细胞及其他免疫细胞分布。

然而，真相是：表达PD-1的肿瘤细胞和表达PD-L1的肿瘤细胞几乎相当；大约50%的T细胞表达PD-L1。

 

这些新的认知将促使我们重新认识PD-1/ PD-L1的意义和探索更有效的靶点利用策略。

2 PD-1和PD-L1表达分布的生物学意义
因此，PD-L1不只是在肿瘤细胞表达，在免疫相关细胞上也有分布，包括T细胞、巨噬细胞、树突细胞，可能还包括其他单核细胞；其机制可能包括化疗(紫杉醇)或消除抗氧化剂而诱导ROS(活性氧)、或者免疫细胞通过“胞啃”机制从肿瘤细胞上获取PD-L1蛋白。

推测肿瘤细胞和免疫细胞(包括髓系的DC、巨噬细胞和淋巴系的T效应细胞、Treg、NK细胞)，应该都有表达PD-1和PD-L1，--目前尚未进一步检索---，PD-1和PD-L1结合—包括肿瘤细胞之间、免疫细胞之间、肿瘤细胞和免疫细胞之间---之后，激活PD-1内部抑制信号，抑制细胞增殖，包括肿瘤细胞和免疫细胞。在干预之前，免疫细胞和肿瘤细胞之间形成抑制平衡局面(这只是假说)。
 

PD-1单抗或者PD-L1单抗则打破这一平衡僵局，即免疫细胞的抑制解除，露出凶相；肿瘤细胞的抑制也解除，增殖更快。最后的结局取决于免疫细胞增殖和杀伤、与肿瘤细胞和Th2、Treg、M2巨噬细胞增殖加速之间的较量。60%的可能性，免疫细胞胜利；30%的可能性，肿瘤细胞胜利：临床上表现为PD-1/PD-L1平均有效率25-30%，癌症过度进展大约10%。

那么互相抑制平衡状态的生物学意义是什么？对于急性感染，T细胞很快清除病原物质；对于慢性感染(就是持续抗原刺激)，包括肿瘤，T细胞无法快速清除病原，如果仍然不停地发兵，兵源就会枯竭，免疫系统陷入崩溃风险；为此，机体可能进化出新的机制，即通过PD-1抑制TCR不停刺激(抑制了刺激就抑制了杀伤力)，通过PD-L1抑制自身过分增殖；通过产生的IFNγ递送给肿瘤细胞，促进肿瘤细胞产生PD-L1，与肿瘤细胞自身内源性PD-1结合，从而抑制肿瘤细胞，PD-L1+T细胞也会通过肿瘤细胞上的PD-1对肿瘤进行抑制，进行有限度的抑制和控制。

3  该假设可以解释的疑惑
1) PD-1单抗的疗效有两个极端：从清除肿瘤细胞(有效率25-30%)到促进肿瘤细胞进展(报告有的肿瘤大约10%)，为什么？
肿瘤及T细胞为代表的两方内部及之间互相抑制，PD-1单抗打破该平衡状态。如果T细胞浸润多，T细胞增殖及清除肿瘤的速度超过肿瘤增殖速度，肿瘤就被清除；如果T细胞浸润少、但肿瘤PD-1表达多，则PD-1单抗将可能促进肿瘤进展，表现为癌症过度进展，可能促进患者死亡；但如果T细胞缓过劲来，最终战胜肿瘤，临床上表现为假性过度进展；中间状态就是两者相较的速度相似，表现为无效。

免疫检查点治疗结果取决于两个因素：肿瘤战场(微环境中)淋巴细胞是否浸润、以及肿瘤细胞PD-L1的水平。

为什么有PD-L1、无TIL的(右上角)的类型用PD-1单抗会有害？可能正是该类型没有T细胞浸润，但肿瘤细胞有PD-1，对肿瘤有抑制作用，因此PD-1单抗可能会促进这一部分肿瘤患者的进展。

3) PD-1和PD-L1单抗有什么区别？
两者在功能上应当没有本质区别，都是抑制成对的PD-1和PD-L1；差别在于抑制效率，PD-1和PD-L1中，哪个数量少，对应单抗的抑制效率就高；好比说，微环境中只有1个PD-L1，但却有10个PD-1，则PD-L1单抗的抑制效率就高，效果自然好；反之亦然。

体内肿瘤数量怀疑比有用的效应免疫细胞数量多，且肿瘤旺盛增殖，而效应免疫细胞数量少、且在肿瘤厌氧及酸性环境中可能受到抑制，因此，怀疑PD-L1+肿瘤数量总体大于PD-1 + 效应免疫细胞，引起PD-1单抗的拮抗任务或者压力可能小于PD-L1单抗。

另外，IgG1型PD-L1还可能通过ADCC、或者ADCP介导对肿瘤细胞的杀灭。

4) 对于PD-L1阴性的肿瘤，PD-L1单抗为什么也有效？
PD-L1阴性的肿瘤，CTLA-4单抗和PD-L1单抗联用可能会有效，因为CTLA-4单抗抑制Treg，从而T效应细胞可能会浸润；另外，PD-L1单抗可抑制PD-L1+免疫细胞，可促进免疫。

 5) 对PD-1/PD-L1靶点，最理想的策略是什么？
根据前面的分析，最理想的策略是通过基因治疗，同时抑制PD-1/ PD-L1、同时递送免疫细胞刺激因子 + 抑制血管生成因子使微环境正常化，组合疗法只有基因递送才能更加容易地实施。基因递送除了潜在有效性，还有潜在经济性、便利性优势。