加载中…康宁KN046-303进展的奇异思考：疗效的“往后平移效应”？
(2023-07-16 23:26:43)
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康宁杰瑞制药-b临床数据锁库胰腺癌 |
分类： 个人生物股票 |
提示：偶然有了个对胰腺癌治疗的奇异想法，并以完全规范公开数据为基础推测可能的进展。所有言论只是个人观点和探讨，而且因持有康宁存在主观偏向，所有推测不可作为投资投机的依据。特此说明。
一、胰腺癌新药方向的思考
目前对胰腺癌的病因和机理还不完全清楚，尚在探索，胰腺癌也是近几十年来癌症领域研究和治疗进展最缓慢的之一，手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。胰腺癌的新治疗和新药物仍在苦苦摸索。
1、胰腺癌新药的不同方向
那么，不妨考虑同样曾经的绝症的肺癌治疗的突破和发展历程，存在两种方向，一种是有大多数肺癌都起作用的广普疗效，但更多主要是延缓生存期，另一种是对特定肺癌群体的特效药，如特定基因突变的靶向药。
那么胰腺癌新药的发展，应该也大致可能会是两种方向和思路：一是针对胰腺癌有广普疗效的治疗药物，一个是针对特定胰腺癌群体的特效药。胰腺癌特定基因突变和靶点的新药探索已经有不少探索，如KRAS产品（KRAS
G12C、KRAS-G12D抑制剂）。这里重点探讨针对胰腺癌有广普疗效的方向和药物，因为康宁的KN046的303临床。
2、KN046-303胰腺癌临床的立意：广普性
从KN046胰腺癌期、期的方案设计，只是考虑了基期、针对晚期PDAC患者，并没有筛选如基因突变等特定群体。可以理解KN046是针对所有PDAC患者，也就是考虑的对PDAC患者的广普疗效的。
既然立意的广普疗效，那么重点更多是考虑延长晚期PDAC患者的生存期。
3、延长生存期的几种模型
延长生存期的就是尽量延迟肿瘤的进展。这里不妨思考几种模型：
、一种可能是，通过用药治疗，先将肿瘤直接暂时冻结一定时间，即将肿瘤进展往后平移几个月，其后肿瘤进展仍然按原来的速度进行，比如原来肿瘤从第4个月开始进展恶化的，现在通过用药治疗肿瘤被暂时冻结4个月，从第8个月开始按原来速度进展了，相当于延长了4个月生存期；
、另一种可能是，从开始就是将肿瘤进展拉长，比如原来从1cm进展到2cm原来是1个月，而通过用药治疗会拉长到2个月，从而延长患者生存期；
、当然也可能是两种的结合，既将肿瘤行暂时冻结一定时间，又同时可以将肿瘤进展拉长，这当然是较理想的。
、更复杂的是治愈和拉长模式混合，有部分治愈功效，但其后又进展，而治疗进展可以拉长，是个复杂的过程。
从纯粹数学模型上，当然是第一种最简单，相当于将肿瘤进展直接往后平移的过程。这里就不妨以这种最简单最便捷的进行探讨，就简称“疗效的往后平移效应”。
二、“疗效的往后平移效应”数字推测
这里假定对胰腺癌治疗的疗效是最简单的模式，即能将肿瘤进展先冻结一定时间，其后肿瘤进展仍然是原来速度进行。这里不妨用相关数字进行模拟和演算。
1、简化胰腺癌进展模型
先确定正常胰腺癌的进展模型，考虑以“生存率（死亡率）”作为当前正常的胰腺癌治疗中肿瘤进展的数字化简化模型。
2、几个公开的参考依据数据：
胰腺癌化疗疗效一线疗法的mOS仅6-9个月；
胰腺癌临床当前中位生存期参照上限 mOS=9.2月；
晚期胰腺癌1年生存率约25-30%；晚期胰腺癌的5年生存率仅为3%-5%。
KN046-303临床入组患者数据：
入组病人是未接受系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性PDAC患者，即期、期PDAC患者；
入组期、期PDAC患者期广泛转移的患者比例是超过75%；
3、简化模型的思路基础
模型力求简单明了，以尽量简单、线性的方式量化模型参数，先确立正常治疗（也就是对照组）的患者进展模型。其实就几条
胰腺癌生存率（死亡率）中间段呈现均匀线形分布，即相同时间段死亡率差值基本相同（如相邻每月死亡率差额相同）；
由于胰腺癌首尾段呈收敛态（起始死亡率为0，差额逐渐加大，而尾段死亡率趋向100，差额逐渐减小），考虑到曲线连续性，则首尾段相同时段死亡率差额呈现加速和收敛。
第9个月的死亡率在50%左右
考虑基础：胰腺癌晚期患者中位生存期上限9个月。
第12个月的死亡率在70%左右
考虑基础：晚期胰腺癌1年生存率约25-30%；晚期胰腺癌的5年生存率仅为3%-5%。
第6个月的死亡率在30%以上
考虑基础：胰腺癌化疗疗效一线疗法的mOS仅6-9个月。6个月毕竟是生存的下限
3个月内不考虑患者死亡情况，死亡率从第4个月开始。
考虑基础：303入组时有明确严格的要求，预计生存期要在3个月以上的。
303入组分段数据（408例、1：1双盲、分段入组时间、分段入组数量）（见图）
4、简化模型构造
先构建出胰腺癌晚期治疗简化模型，再进行平移，构建治疗组简化模型。
“对照组生存简化模型”
先以简化的思路和基础，构建出胰腺癌晚期标准治疗的生存过程模型（即“对照组死亡率简化模型”）也就相当明了，只是对于几个关键节点的数值上略有差异，比如关键的第9个月上死亡率是可以在50左右浮动，关键的第12个月上死亡率在60-75之间浮动，从而形成略有区别的简化模型，这里列举出几个典型的“对照组死亡率简化模型”（见图）：
“治疗组生存简化模型”
在对照组生存模型上，进行数据往后的平移，即可得到治疗组的生存模型。这里也列举出几组对应的模型（见图）：
5、筛选有效模型
由于模型从数字化角度上可以有很多种可能，特别是如何平移，往后平移多少才是有效的、合适的？这就需要进行条件限定下的筛选和验证。
这里最直接的条件就是时间，起码已知到7月中旬的时候尚未传出锁库（即死亡总数达到178例），那么假设7月底死亡总数在178-195范围内的。可以仅仅用这个条件去对各种平移得到的组合进行有效性验证。
验证和筛选过程很麻烦，也就是繁琐，这里就直接将验证和筛选出的几个相当典型的组合呈现出来，供讨论（见图）：
注1：推测数据表给出完整对应细节数据（入组详细数据、治疗时间、模拟生存率、模拟生存数、模拟死亡率、模拟死亡数、模拟参照模拟死亡数），仅供讨论参考；
注2：仅呈现4月底7月底的可能推测数据，有意省略其中5月、6月的推测数据，更彻底省略推理结论，主要是怕麻烦想省点字，也避免万一或是巧合，那就真麻烦了。
结论：……（略）。
数据该有的，能列的，好像似乎也都放这了，至于怎么想，怎么看，怎么结论，请随意，也自便……神仙、魔鬼在细节和数据中！反正与我无关，我啥也不知道，啥也没说……
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