来源：生物谷

药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均要花费12年时间，需要投入66.145亿元人民币、7000874个小时、6587个实验、423个研究者，最后得到1种药物。这是罗氏的数据。下面我们来看一下罗氏新药研发的8个步骤。

1 无数的分子结构：分子无限，但是极少数可以成为药品

在世界上，可能存在的分子结构数量巨大——比宇宙大爆炸以来流逝的时间秒数还要多。据估计，它们的数量在10的60次方左右。

而实际上，在这些可能存在的分子结构中，有很多是根本不存在的。罗氏研究人员利用他们的专业知识和先进的科学工具，在实验室里把已知的元素结合到一起，创造出数以千计的新合成化合物。

然后，他们对这些化合物进行筛选，找出其中可以开发药物的。

从这个过程开始到最后医生开处方，大概需要12年时间。

2 寻找最好的化合物：大海捞针

在分子水平上对疾病病因的新见解是开始创新战略研究的出发点，这引领了具有选择性作用的新药的产生。

一旦靶标被确认，研究人员即设计出开发方案，显示出候选药物是怎样影响着特定的生理结构或生理特性。

然后研究者对这些候选药物通过进一步化验或计算机程序进行评估。在这一过程中，候选药物会经常被修改。

3 开发新疗法：进步需要研究

我们需要开发新疗法，测试新化合物的疗效。我们希望治愈严重疾病——至少能够缓解症状。我们希望拯救生命。

为达到这些目标，动物实验是必不可少的，即使是在21世纪。毕竟，许多调查只能在动物身上进行。

例如，通常来说，只有动物实验能够揭示实验药物难以分辨的危险的副作用。换句话说，动物实验为患者的安全提供了保障。

医学研究尊重所有的生物——包括在实验中使用的。

罗氏负责任地处理每一个委托给它的生物，它只利用动物测试有前途的候选药物。

不必要的痛苦和疼痛被避免，所有的实验都需要经过授权，最高的道德标准也适用于动物实验。

同国家和国际准则一样，罗氏已经对自身、雇员、合作研究公司施加了极高的自愿性标准，也尽可能选择其他方法替代动物实验。罗氏一直在不断改进。

4 临床试验

一旦候选药物通过初步测试后，它们真正的挑战就开始了。它们必须在临床试验中表明，它们是有效的，并且耐受性良好。

临床试验要经过4个阶段。只有当候选药物成功通过前一个阶段，才可以进入下一阶段。

第一阶段：耐受性和安全性

候选药物首先在健康志愿者身上进行安全性和耐受性测试。这些研究配备有专门的医疗设施，确保参与者得到最好的照顾。

研究人员可以看到新药在人体内的活动，获得关于药物影响和最适当剂量的初步信息。

第二阶段：临床疗效观察

下一个步骤是确定药物的作用机制，也就是证明它是有效的。

研究人员与经过仔细分组的患者一起工作，让他们接受一定范围的用药量。这用来确定理想的剂量。

参加第二阶段研究的患者由医师调查人员照顾，他们被密切监测，以期尽早识别潜在的风险。

第三阶段：记录治疗结果

只有到现在，开发者才在类似于临床给药的情况下开展涉及到5000人的大规模试验。

这提供了一个药物在临床试验中是如何使用的逼真的画面。这一阶段获得的信息也对在时机成熟时开展药物营销非常重要。

第四阶段：持续监测

甚至在被审批后，药物仍然在专家的监测下。在服药的患者身上观察到的所有副作用都必须被记录下来，并在说明书上列出。

5 临床试验分析：改良如山的数据

临床实验会产生大量需要仔细处理和分析的原始数据。这些结果然后被提交给医学会议，并在医学杂志上发表。

临床试验遵循着一个明确的计划或设计，每一个子研究都用于回答一个重要的问题。仔细的数据处理和分析是必须的。

研究人员依靠久经考验的统计方法分析数据。在实验开始之前，这些都要到监管当局指定申请。这样在任何时刻，数据都可以接受监视和检查。

在参与实验的中心，大量的数据直接在网上输入、电子处理，提交给当局。

第三期临床实验在相关疾病领域的专家的指导下进行，这些专家利益独立。当实验结果提交给医学会议或医学杂志上时，他们也会出现，即使试验失败，药物未能产生预期的治疗反应。

此外，罗氏会定期在 www.rochetrials.com 上更新自己的临床实验。

6 推出前官方确认

每个国家的药物在进入市场之前都需要通过监管机构的审批。

监管机构的任务

每个国家都有专门的监管机构检查和监控医药产品的安全性和有效性。在瑞士，它是Swissmedic，欧盟国家是EMEA，美国是FDA——可能是世界上最知名的药物监管机构。大多数监管部门也检查在其管辖范围内批准营销的所有药品的生产工厂。

监管审查

当一种新药报批时，监管机构需要全面的文档。这通常需要数百个文件，其中许多必须提交多个副本。

当局完成审查可能需要几个月到几年时间。

在这段时间内药物制造商和当局会定期互相联系。如果监管机构对此事态度积极则意味着该药物有可能在其管辖范围内销售。

包装说明书——新药的简略描述

包装说明书是药物所有数据的汇总。它描述了药物被批准的适应症、服用方式、可能发生的副作用。

包装说明书提供了新药的简略描述，能让广大市民轻松理解。

7 大规模的药品生产 在研究和开发过程中少量的药物就足够，但是在临床实践中需要大量的药物。

扩大新药的生产始终是一个挑战，需要保证高质量和高精度。罗氏在这一块有几十年的经验可以借鉴。

8 医药产品

制造商把药物制成药丸、胶囊、安培瓶或预充式注射器，将其打包，然后将它连同包装一起放在纸箱里，运送到药店——全部符合国家规定。

从研究者最开始发现分子到现在，需要经过多个步骤，超过12年时间。

现在你的医生可以随时根据你的需要把这个药开给你。

 

 

新药研发流程：时间和金钱的考验

药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。

总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 

研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。

一、靶标的确立确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。

药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。

二、模型的确立靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。

通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。

三、先导化合物的发现新药研制的第三步是先导化合物的发现。

所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列诸如萨罗的抗生素；又如对染料中间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用，经改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年来，计算机预筛被用于这一过程，大大加快了研究进程。另外，先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这一领域的热点。所谓合理设计，是指根据已知的受体（或受体未知但有一系列配体的构效关系数据）进行有针对性的先导化合物设计，这种方法有别于一般普遍筛选的显著特点在于目的性强，有利于各种构效理论的进一步发展，因此前途十分广阔。

四、先导化合物的优化由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。

因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。简要地说，先到化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物——候选药物（drug candidate）

      

新药开发阶段如下：

临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要3.5年的时间。

研发中新药申请（Investigational New Application, IND）：在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。提出的IND需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND必须得到制度审核部门（the Institutional Review Board）的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。

成功率：5000种化合物被评估 5种进入临床试验 1种被批准

临床试验，Ⅰ期：此阶段大概需要1年时间，由20～80例正常健康志愿者参加。这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。临床试验，

Ⅱ期：此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个阶段大约需要2年时间。 临床研究，

Ⅲ期：此阶段持续约3年时间，通常需要诊所和医院的1000～3000名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。

新药申请（New Drug Application, NDA）：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律，FDA审核一份NDA的时限应该为6个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得FDA批准的过程都超过了这个时限；在1992年对于新分子实体的新药申请平均审核时间为29.9个月。

批准：一旦FDA批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。FDA还可能对一些药物要求做进一步的研究（Ⅳ期），这个过程至少需要2.5年时间，以评价药物的长期疗效。发明和研究安全有效的新药是一个长期、艰难和昂贵的进程。今年，以研究为基础的制药公司将在研发方面投资126亿美元，这种投资将每五年翻一倍。