一、单克隆抗体资料 

单抗药物掀生物制药研发高潮我国研发初具规模  http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100s5ox.html

单抗药物期待中国加速度   http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100o7tt.html

生物制药细分领域简述  http://blog.sina.com.cn/s/blog_6205b53b0100nrqu.html

中信国健：我国单抗产业绝对的领先者  http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100k9ot.html

中国籍“单克隆抗体”产业化刚刚开始  http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100k9oe.html

抗体药物研发平台成立 军民融合惠民生  http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100jz4n.html

生物药：贴近产业需求为立足点 研发体系需完善 http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100jlxj.html

发改委对生物领域国家高技术产业化示范工程授牌  http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100j9g1.html

上市新药给市场带来一缕阳光 单抗体成焦点 http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100j4bn.html

生物制药研发现状分析  http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100ipzi.html

单克隆抗体：生物医药发展的主旋律 http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100hgvg.html 

生物制剂领跑风湿病领域 国内市场放量在即 http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100gvzb.html 

生物制药业的爆发性机会：单克隆抗体  http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100gg7v.html

中国巴西签署协议 将合作生产单克隆抗体类药物 http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100fsgz.html

我国抗体药物产业发展现状及趋势深度分析 http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100f4p4.html

重组抗体药物研究进展及应用 http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100ezg9.html

中国生物制药产业的发展与展望 http://blog.sina.com.cn/s/blog_5588f7560100dsuw.html

二、单克隆抗体研报

注：券商的调研报告仅供参考，其中很多内容趋向性很强。

《医疗保健：单克隆抗体-精确制导的靶向制剂》（长江证券 乔洋 2011.03.23）  http://www.taoguba.com.cn/report/2011/03/24/WYRSO6E3WXDFQRHGA3.pdf

《兰生股份投资价值分析报告：参股公司投资收益大》 （中信证券 唐川 姚杰 2010.08.31）  http://www.taoguba.com.cn/report/2010/09/01/M8YYL3VWR5JBPRHGA3.pdf

《兰生股份（600826）：投资兰生采颉生物技术皇冠上的明珠》（东海证券 袁舰波 2009.06.04）  http://www.taoguba.com.cn/report/2009/06/04/PS4N23KQH0QM4EM46LR2.pdf

《医药行业专题研究：罗氏收购基因泰克，意在单抗药业》（海通证券 周睿 2009.03.17）  http://www.taoguba.com.cn/report/2009/03/18/OENMHRJRBANDWKTOHPKH.pdf

三、重要相关单抗药物资料

1、曲妥珠单抗国内仿制药物的研究情况

曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名赫赛汀®）是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，能够靶向作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。1998年美国FDA批准该药用于Her2过度表达的转移性乳腺癌的二线和三线治疗，成为癌症治疗领域的第一个分子靶向性药物。该药的临床应用，打破了较长一段时间内乳腺癌治疗无生存优势改善的局面，使得临床上Her2阳性乳腺癌，一种侵袭性相当高的乳腺癌的生存率首次出现了显著改善，被视为乳腺癌治疗上一项新的里程碑。曲妥珠单抗由基因泰克公司开发，在美国由基因泰克负责推广，在日本由中外制药株式会社 (Chugai) 营销，而其全球的销售权则归罗氏公司所有[1].

由于该药专利2015年即将到期，一场可以预见的仿制大战如箭在弦。因此本文试对目前国内从事Her2阳性乳腺癌单克隆药物研制的科研机构，及其细胞工程学技术水平状况做一文献汇总，以期为我国该种药物的仿制开发提供线索。

在治疗乳腺癌的单克隆药物研制方面，北京市肿瘤防治研究所柯杨等提出了一种单克隆抗体及其制备方法，以及产生单克隆抗体的杂交瘤细胞株和单克隆抗体的制备方法，单克隆抗体可以用于诊断和治疗乳腺癌等多种癌症[2]；米德列斯公司的T·凯勒等提出一种特异性与HER2/neu结合的分离人单克隆抗体，也提出了包含人抗体的药物组合物、产生人抗体的非人转基因动物和杂交瘤[3]；协和干细胞基因工程有限公司刘红芹等提出一种抗人Her2单克隆抗体杂交瘤细胞系及单克隆抗体，能够在体内外特异性结合人类Her2抗原，鉴别不同水平表达Her2的人类正常或肿瘤细胞[4]；上海复旦张江生物医药股份有限公司刘彦君等一种抗HER2/ErbB2抗原的鼠源性单克隆抗体，还公开了上述抗HER2/ErbB2抗原的嵌合抗体、人源性抗体及重组抗体，该抗体对HER2/ErbB2抗原表达阳性的乳腺癌/卵巢癌具有明显的生长抑制作用[5]。文献对比分析表明，虽然见有关于治疗乳腺癌的单克隆药物研发的报道，但未见有治疗乳腺癌的曲妥珠单抗仿制药上市的公开文献报道。

在通过细胞工程学技术筛选高表达量细胞株方面，上海中信国健药业有限公司的马菁等提出了人源化抗HER2单克隆抗体及其制法，采用rpm 1641培养基，37摄氏度 5％CO2摇瓶培养，转速为88rpm。接种后第7日取样用ELISA法定量测定，所构建的hGH0/1、hGH0/2和hGH4/6三个细胞株的表达量分别达227、179和309mg/ml，较对照组（Heceptin）23mg/ml要高[6]；易镜明披露国内很多实验室，真核细胞中抗体表达量在1mg/L以下，很难用于生产。仅个别实验室抗体表达量达到60－100mg/L，而在发达国家，平均抗体的表达量在2000 mg /L左右[7]。文献对比分析表明，目前已报道有制备治疗乳腺癌的单克隆抗体药物的工程细胞表达量，但尚未见有关于筛选高表达量（产量>2.0g/L）的工程细胞株的临床研究报道。

参考文献

1. 江泽飞. 曲妥珠单抗. 中国处方药. 2008, (7): 70-70

2. 一种单克隆抗体及其制备方法和用途. 公开号：CN1396181（申请日 2001.07.12, 公开日 2003.02.12）

3. HER2/NEU的人单克隆抗体. 公开号：CN1399645（申请日 2000.07.25, 公开日 2003.02.26）

4. 抗人Her2单克隆抗体杂交瘤细胞系、单克隆抗体、试剂盒及其用途. 公开号：CN101463344（申请日 2009.01.15, 公开日 2009.06.24）

5. 抗HER2/ErbB2抗原的单克隆抗体及其制备方法和药物组合物. CN101165068（申请日 2006.10.18, 公开日 2008.04.23）

6. 人源化抗HER2单克隆抗体及其制法和药物组合物. 公开号： CN1420128（申请日 2001.11.16, 公开日 2003.05.28）

2、美罗华（力妥昔单抗）国内仿制药物的研究情况

美罗华Rituxan（利妥昔单抗，rituximab）是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合，是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的单克隆抗体。由于具有毒副作用较小的优点，应用于早期淋巴瘤患者的临床试验结果非常显著，1997年获得FDA的批准用于早期淋巴瘤的治疗，2003年产品销售额达到16.1亿美元，2007年销售额为22.85亿美元，2008年高达26亿美元，年均增长率达到14％。基因泰克公司和Biogen公司共享美罗华的美国市场，而罗氏除了在日本与Zenyaku Kogyo公司分享市场外，还在全球其它地方独家享有经营权。全球已超过30万名患者接受治疗。虽然利妥昔单抗市场潜力巨大，但其专利保护至2014年到期，因此，仿制药将会在国内外得到较好的发展[1]。

有鉴于此，本文试对目前国内从事CD20单克隆抗体药物开发的机构，及其细胞工程学技术水平状况做一文献汇总，以期为我国该种药物的仿制开发提供线索。

在治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆药物（NHL）的研制方面，中国科学院生物物理研究所设计了一种治疗NHL的抗体药物，是一种抗人CD20嵌合抗体TGLA，它基于抗原抗体的立体结构信息学设计而成，TGLA专门针对NHL新抗原表位的新型抗体[2]；上海中信国健药业有限公司刘庆法等提出了一种具有潜在医学及药学价值的CD20人源化单克隆抗体，用于临床上治疗B淋巴细胞瘤，该抗体在哺乳动物细胞中的高表达，而且，其产物生物活性也明显提高[3]。文献对比分析表明，虽然见有关于治疗非霍奇金淋巴瘤的抗CD20单克隆药物（NHL）的开发，但未见有治疗非霍奇金淋巴瘤的利妥昔单抗单抗仿制药上市的公开文献报道。

在通过细胞工程学技术筛选高表达量细胞株方面，神州细胞工程有限公司的谢良志提出了一种优化的抗CD20单克隆抗体的方法，提供了使用包含核苷酸密码子优化的抗CD20单克隆抗体DNA分子的优化的载体在CHO细胞中更高效的表达抗CD20单克隆抗体的方法，采用该CHO工程细胞抗CD20抗体的表达量接近2g/L[4]；上海中信国健药业有限公司郭亚军等公开了抗CD20四价抗体C2B8(ScFvHL) 4-Fc和和2F2(ScFvHL) 4-Fc氨基酸序列，以及其制备方法和其在制备抗B细胞淋巴瘤的药物中的用途。并提及CHO细胞表达载体CD20四价抗体的表达浓度为120mg/L[5]；易镜明披露国内很多实验室，真核细胞中抗体表达量在1mg/L以下，很难用于生产。仅个别实验室抗体表达量达到60－100mg/L，而在发达国家，平均抗体的表达量在2000 mg /L左右[6]。文献对比分析表明，目前已报道有制备并抗CD20单克隆抗体的工程细胞表达量，但尚未见有关于筛选高表达量（产量>2.0g/L）的工程细胞株的临床研究报道。

参考文献

1. 黄晓燕（译）. 2018年几种生物仿制药将在美国和欧洲侵蚀82亿美元销售额. 国外药讯. 2009, (10): 40-40

2. 治疗NHL的抗体药物. 完成单位: 中国科学院生物物理研究所. 项目年度编号: hg08038001

3. 抗CD20人源化单克隆抗体. CN1420129 (申请日2001.11.16, 公开日2003.05.28)

4. 一种优化的单克隆抗体. CN101058807 (申请日2006.05.26, 公开日2007.10.24)

5. 抗CD20四价抗体、其制备方法和应用. CN101544694 (申请日2008.03.28, 公开日2009.09.30)