来源:南方都市报

全球超过35种疫苗先后进入临床试验，奇迹仍未降临，中国“很可能首先成功”

 

惨败与曙光

 

2009年5月9日，广西省疾控中心，志愿者罗浩(化名)亮出手臂，针管轻轻一推，少量透明液体注入这位医学院毕业的年轻人身体里。这标志着，由中国自行研制的艾滋病疫苗正式进入二期人体临床试验。

 

一期临床试验始于2005年3月12日，择地广西，首次共有49名志愿者注射了疫苗，今年开始，230名志愿者加入二期临床试验。中国国家食品药品监督管理局新闻发言人颜江瑛公开表示，一期试验结果表明，在小范围的健康人群中，疫苗是安全的。

 

艾滋病疫苗在中国，度过了风调雨顺的初生期，但这四年对全球研究者而言，却是艾滋疫苗25年研究史上最为跌宕起伏的时期，其间经历了“灾难性的失败”，也有“充满曙光的成果”。

 

1984年宣布发现艾滋病病毒(H  IV  )之时，美国政府就曾信心满满地表示，疫苗将于5年内研制出来。然而时至今日，全球超过35种疫苗先后进入临床试验阶段，数万名志愿者参加了试验，奇迹依然没有降临。其中美国默克公司STEP新疫苗计划2007年的失败，甚至被医学界拿来与“挑战者号”航天飞机的失事相提并论。

 

在中国医学科学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家张林琦的记忆中，当时全球艾滋病疫苗的研究如同1997年一泻千里的股市，科学界“彷徨、迷茫”。科学家们开始反思失败原因，这当中有技术问题，比如对人体产生免疫抗体抵抗艾滋病毒的机制尚未厘清；也有人为因素，如对疫苗研究急功近利，在疫苗设计尚未有新突破时，项目就急于上马。

 

第22个世界艾滋病日来临之前，疫苗界总算传来了一点好消息。今年9月24日，美国军方联合泰国研究人员宣布，双方合作开发试验的一种艾滋疫苗可以将人体感染艾滋病病毒的风险降低31.2%。

 

“疫苗几乎微不足道，但它是有意义的。”此次试验的负责人之一、美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福西博士在回复南都的邮件里表示，“它为更多的可能研究打开了一道门。”

 

中国优势

 

今年3月，许多广西人的手机上收到一条征集艾滋病疫苗试验志愿者的公共短信，上百人为此到广西省疾控中心咨询。广西省疾控中心副主任陈杰介绍，为了保证受试者此后的180天中较好地维持接种观察，本次试验招募的志愿者全是南宁市常住人口。

 

“二期艾滋病疫苗临床试验对志愿者的筛选很苛刻，除了身体条件以外，还要求心理状态良好，对这次艾滋病疫苗试验的理解充分。”比如有人说，来参加试验是为了不染上艾滋病，想干什么就干什么。“这种人是不可能入选的。”

 

入选后，试验双方签署知情同意书。其中有一条明确规定，在试验过程中，受试者可以随时退出。

 

志愿者罗杰毕业于医学院，对艾滋病并不陌生，但他最担心的是会不会就此感染上艾滋病。

 

“这种疫苗本身不会导致接种后的病毒感染。”应用于广西试验的疫苗由长春百克生物公司与美国霍普金斯大学合作研制，而中方团队的负责人、吉林大学生命与科学学院院长孔维教授表示，现在的试验艾滋病疫苗，原理是利用艾滋病病毒的部分基因表达病毒蛋白，再用运载工具把这个基因片段送进人体。这其实是一个艾滋病病毒进入人体的假信号，不会让人感染艾滋病，但有可能激活免疫系统对艾滋病毒的“反击”，诱导体内的免疫应答。

 

“成为世界上第一个成功研发艾滋病疫苗的国家，中国很有希望。”中国医学科学院艾滋病研究中心主任张林琦说，目前世界上走得最快的艾滋疫苗研发项目，是分别由哈佛大学和美国卫生部主导的两个项目，已经进入了人体临床试验第三阶段。“虽然第三阶段是最后的阶段，但这个阶段历时最长，中间会发生什么问题无法预测。”

 

早在1993年，中国疾控中心艾滋病首席专家邵一鸣等科学家就在云南进行了发展中国家最早的艾滋病疫苗临床试验。而张林琦本人和中科院广州生命与健康研究院、香港大学合作研发的创新型艾滋病粘膜疫苗，也将在2011年进入人体临床试验阶段。

 

邵一鸣教授曾列举一组数据，全球进行的艾滋病疫苗临床试验I期有106个，Ⅱ期有12个，进入Ⅲ期的仅剩2个。

 

业内人士普遍认为，在目前全球只有35支艾滋病疫苗研发队伍进入临床试验的背景下，作为发展中国家，中国能如此积极地参加研发，实属不易。

 

当被问到在疫苗研发中遇到什么困难的时候，张林琦和孔维都表示，“目前没有问题。”两位有留美背景的教授认为，在中国进行艾滋病疫苗的研究，有着外国不可比的优势。

 

人类艾滋病毒至少包括9个亚型和众多的重组型，分别按不同的地域聚集在一起。中国的主要流行株即是B’/C重组型，呈早期原始状态，孔维说，这对研究相当有利。“在美国最早出现艾滋病病例，病毒历经几代重组和变异而使得疫苗研制相当艰难。”

 

此外，在中国做疫苗研究还有“西方国家无可比拟的行政优势”。中国有世界上最庞大的防疫网络，从省市到村镇都建立了卫生防疫机构。临床试验中对接种人群进行监控的工作，可交由行政机构完成。在招募志愿者方面，中国两个月即可完成，但美国往往一年也招募不到那么多人。

 

“这是国家给予的机会，我们要好好把握。”张林琦期望，在2011年，中国第十二个“五年计划”开端之年，把进入人体试验的艾滋病疫苗献给清华和港大，作为两校百年校庆贺礼。

 

缘何受挫？

 

直径只有100纳米的艾滋病毒，“杀”入人体复杂而庞大的免疫体统，就像单枪匹马对决千军万马，却最终获胜。张林琦将H  IV形容为微观世界中“一个令人敬畏的对手”。

 

艾滋病疫苗缘何多年未获成功，张林琦解释，是因为疫苗要狙击的病毒太过于狡猾，擅于隐藏自己。H  IV作为一种反转录病毒，它有着在这个星球上独一无二的武器，那就是反转录酶。微小的核糖核酸病毒利用这种酶来制造自己的核糖核酸遗传物质，只是形象是倒过来的，像镜中的形象。这样它就造出了自身的DN  A  (脱氧核糖核酸)版本，能够深入它所感染的动物的细胞基因中。

 

“这种病毒进入体内之后，变得与免疫系统本身或免疫系统的某个组成部分十分相似，以致在免疫系统试图攻击病毒时，却反倒攻击了自己。”张林琦说。

 

H  IV的高度变异性也给疫苗研制带来重重困难。病毒在自我复制过程中，不是100%精确，导致所复制的病毒在基因和蛋白序列方面与最初的病毒不同。据估计，一位艾滋病患者体内荷载的病毒颗粒有1万-10万种之多。一个候选疫苗从开始研究到开始大规模的临床试验往往需要几年的时间，而此时疫苗的效力也许已经和H  IV在基因的蛋白序列上不相匹配了。

 

H  IV擅于在人体内玩“潜伏”。在潜伏状态下，被感染细胞的膜上不会有病毒蛋白的表达，为期可达数十年之久，免疫系统很难识别这种“表面的平静”。另外，研制艾滋病疫苗所面临的另一挑战是疫苗与免疫保护作用方面的关系比较模糊，成功的疫苗应该是能够诱导机体产生具有广泛效应并能应对艾滋病变异的中和抗体，但目前为止还没有一个被证明是有效的中和抗体被发现。

 

除却H  IV的难以攻克、变化多端，研究者在疫苗研制的过程中，同样面对一些由技术水平引发的问题。

 

其中，缺少合适的动物模型就是一个棘手的障碍。在人体内肆意横行的H  IV，到了灵长类动物体内，复制水平很低，引起艾滋病症状的几率更低。目前，猕猴模型被认为是最好的动物模型，但默克公司2007年STEP试验的失败给它的有效性蒙上了阴影。另外作为珍稀动物以及人类的近亲，灵长类昂贵的价格以及伦理因素的考量，让研究者望而却步。

 

孔维表示，“任何动物模型本身都有缺陷，所反映出来的生物学现象和机制并不完全和人一致，只能是一个参考。目前，我们仍然还没有找到一个理想的、可以信赖的动物模型。”

 

此外，目前国际上进入临床观察的近30种艾滋病候选疫苗几乎均以刺激细胞免疫反应为目标设计，许多候选疫苗之间只有细小的差别，对如何产生艾滋病病毒保护抗体反应缺乏了解，大量重复性的工作在各地的研究小组内展开。

 

《自然-医学》杂志资深编辑克莱尔·汤玛斯在采访了25位艾滋病领域的权威后，得出结论，艾滋病疫苗研究在热衷于临床试验的方向上已走得过远了。一部分专家甚至认为，疫苗的临床试验应该停止，直到对病毒传染和调控相关的生物学基础知识有了更好的了解。

 

“望山跑死马”，张林琦曾用这句俗语来形容艾滋病疫苗的研究，“虽然方向清楚，但路有多远，谁也不知道。”但他同时指出，H  IV进入人体后，可以8-10年甚至终身不发病，证明人体本身是有可能抵抗该病毒的，“只是我们尚未找到破解的命门”。

 

历史训示

 

25年来屡次失败，亦非完全无益，至少为艾滋疫苗研制留下历史训示。

 

2007年9月18日，由美国默克公司研发的艾滋病候选疫苗———  复制缺陷型A  d5腺病毒载体疫苗(简称A  d5载体疫苗)Ⅱb期临床试验宣告失败，被《科学》杂志称为“艾滋疫苗研究遭到了一次致命打击”。

 

科学家们曾对该疫苗寄予极大希望，因为A  d5载体疫苗用全新方法研制，不像绝大多数传统疫苗那样激活针对H  IV的抗体，而是专门诱导体内免疫系统的杀伤T淋巴细胞反应。

 

科学界曾乐观地认为，即使这种疫苗无法保护接触者不被感染，至少可以降低艾滋病病毒在感染者体内的复制速率及其复制水平。“这也是我们判断疫苗有效的标准”，张林琦说，“即使无法杜绝感染，也要抑制病毒在体内的蔓延。”

 

“按照国际上的惯例，新药在临床试验过程中，发达国家有85%左右的淘汰率。”孔维表示，“A  d5载体疫苗的失败，提示我们下一步重点应放在诱导艾滋病病毒抗体产生的疫苗研制，或者诱导细胞介导免疫反应与诱导抗体产生两种作用叠加的疫苗研制上。”

 

张林琦介绍，目前国际上的艾滋病疫苗制取方式主要有三类：最早是蛋白类疫苗，随后诱导细胞免疫疫苗、DN  A疫苗、病毒载体疫苗等多种疫苗出现。由于前两类疫苗效果不理想，科研人员想出了混合型疫苗方法，选取第二类疫苗研制方法中的几种同时制取疫苗。

 

今年传来喜讯的美国和泰国研发疫苗正是这样一种“联合疫苗”。其由两种有过失败“前科”的旧疫苗———A  LV  A  C和A  IDSV  A  X组成。前者是一种重组的金丝雀痘病毒载体疫苗，包含有三个H  IV基因，其设计初衷是负责刺激免疫系统，通过细胞介导的免疫效应，使机体能够未雨绸缪，并在遇到H  IV时能够发挥强力的抵抗作用，后者包含有一种重组的H  IV表面蛋白gp120，它扮演的是助攻手的角色，起到增强免疫反应、加强攻击力度的作用。

 

这项名为RV  144的研究从2003年10月开始实施，是目前唯一参与人数逾万的H  IV疫苗临床试验。研究结果显示，注射疫苗组感染风险降低了31.2%。

 

此次试验的负责人之一、美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福西博士在邮件中说，31.2%这个数据，是可靠有效的。但张林琦却对用“成功”来形容此疫苗心存怀疑，“这个数字是用了三种统计学方法计算过后，选择了最高的一个。”

 

此外，针对新疫苗，还有很多亟待回答的问题，比如针对不同的艾滋病病毒，新型疫苗是否都有相同的免疫效果？新型疫苗的有效免疫期有多久？新型疫苗为何只表现出十分有限的免疫效果？世界卫生组织在谨慎乐观之余也表示，仅凭现有的试验结果，尚不能批准疫苗付诸生产，也不能以此代替现有的H  IV预防措施。

 

即使顺利如中国研究者，也不敢轻言成功。国家食品药品监督管理局新闻发言人颜江瑛强调，研究是一个长期的过程，“什么时候能够运用到病患者身上，还有很长的路要走。”

 

(感谢科学松鼠会成员风之桦提供帮助)