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                                   图：复旦大学生命科学院

    生物芯片在生命科学基础研究及临床医学研究中有广泛的应用前景，下面简单介绍生物芯片在生命科学不同领域中的应用。

   一、生物芯片在生物进化和分类研究中的应用

   生物进化和物种分类是生命科学中最基本的问题。在传统的研究方法中，一般是根据生物表型的比较来推测和确定某种生物在生物进化中所处的位置，以及确定它的种属名称。这种方法往往比较笨拙、费时、费力，而且需要大量的信息及个人经验，只有受过系统训练的人才可以相对准确地做出判断。但一般不能在现场作出判断，只有把这种生物带回实验室进行更加细致的研究和比较才能得到满意的结果。近些年来，随着分子生物学的飞速发展，对生物进化和生物分类研究的依据已经逐渐转移到分子水平上来，即所谓“分子标记（molecular marker）”。因为生物体的表型都是由生物本身的遗传信息所决定，对不同生物遗传信息之间的比较，是生物进化及物种鉴定和分类研究中最基本最可靠的依据。

    目前，生物进化和分类中所用的分子生物学方法主要是检测同源蛋白质和核酸序列之间的差别，而这些差别主要是单核甘酸的变化，即单核甘酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs），如在分子进化研究中常用的16SrRNA和细胞色素C基因的多态性。此外，基因位置和数目的变化，也是生物进化和分类的重要依据。目前用生物芯片技术来研究生物进化和分类主要集中在环境微生物和病原微生物，一方面是因为这些生物对人类生存比较重要；另一方面，传统的检测方法如细菌培养、形态学和生物化学等方法都存在着耗时长、特异性差和效率低等不足，而生物芯片在这方面的应用恰恰可以克服传统方法的这些缺陷。

    斯坦福大学的Kato-maeda等通过寡核甘酸微阵列芯片对结合杆菌属（Mycobacterium tuberculosis）的不同菌珠的基因组进行了比较（Katomaed,et al.2001）。他们用高密度的结核杆菌寡核甘酸微阵列芯片对19个不同的结核杆菌菌珠进行了研究，主要是监测小范围的基因组的删除。他们发现在同一个克隆中基因组删除谱是一样的，而不同克隆则不同。基因组删除倾向于删除那些对微生物的生存不再重要的祖先基因（ancestralgenes），反之，那些对微生物生存具有重要意义的基因则组成了微生物的最小基因组。但基因组删除的量增大时，这种菌导致具有肺部成洞现象（pulmonary cavitation）的可能性也降低，表明突变的积累倾向于降低这种菌的致病性。这类对自然存在的致病病原物的基因组的变化进行研究将有助于人们对于这些微生物的进化和致病机理的理解。

   完整基因组DNA-DNA杂交也是菌种鉴定的一种重要方法，但由于它不容易实施，还没有得到大规模的应用。密歇根大学的 Cho等在随机基因组片段和 DNA微阵列基础上发展了一种能克服整个基因组DNA-DNA杂交缺陷的新方法（Cho,et al.2001））。他们以4种荧光假单胞菌的基因组为对照，从每一个菌株中拿出60到90个长度大约为1kb的基因组片段点成微阵列。12个具有显著特征的荧光假单胞菌菌株的基因组以Cy荧光染料标记并与这个微阵列杂交。随后对杂交谱进行聚类分析，结果反映出细菌菌株间的分类关系，表明这种方法对鉴定菌株和确定菌株之间的遗传距离十分有用的。由于一个微阵列可以拥有成千上万个DNA点，所以一个微阵列就具有做大范围鉴定的能力。另外，这种方法不需要费力的交叉杂交，而且能够提供一个杂交谱的开放数据库。

   通过生物芯片能够快速、简单、精确地表明生物进化的关系以及对物种进行鉴定和分类，这在现实生活中有非常重要的意义。

二、生物芯片在生物发育与分化研究中的应用

    生物发育与分化一直是生命科学研究的重点之一。所谓发育与分化就是指个体在不同时间内的不同基因表达的结果。用传统的分子生物学方法只能对一个基因或最多几个基因进行同步研究，而生物的发育和分化是整个基因组水平上不同基因表达的结果，其涉及到的基因数目往往成百上千（不同生物表达的基因数目也不同），所以传统的分子生物学研究方法往往不能全面地展现某生物在某瞬间所表达的全部基因。而生物芯片最大的特点就是高通量，能够在1cm²的范围内拥有几万甚至几十万个基因探针，已经能够对生物个体在某一瞬间所表达的全部基因进行检测和分析。随着人类基因组测序的完成，其他生物的基因组测序计划也相继开展和完成，生物芯片在生物发育和分化中的应用也越来越广。

    普林斯顿大学的Mody等（2001）通过生物芯片对发育中的小鼠海马细胞的基因表达进行了检测和分析。从胚胎16天到出生后32天这段时间内对海马体的mRNA进行研究，在含有11000个基因和表达序列标签（express sequence tags，EST）的微阵列中有1926个基因表现出了动态变化。通过基因聚类分析把这些基因分成了界限分明、具有显著特征的16类，这些基因与主要发育特征和细胞事件相关联，如神经元增殖、分化和突触形成。这些变化被做成了一个数据库，以希望能有助于人们理解隐藏在哺乳类生物大脑发育和功能后的分子和遗传程序。

三、生物芯片在生物衰老和凋亡研究中的应用

    任何生物都遵循生长、发育、衰老的过程。近些年来，随着人们生活水平的提高和科学技术的进步，如何延缓衰老和推迟死亡以延长人类寿命已成为越来越重要的研究课题。传统的研究方法只能对一个或者少数几个基因进行研究，但生物体的每一个变化，都是很多个基因协同变化的结果。所以传统方法的缺陷是显而易见的。而生物芯片的高通量，能在同一个时间内对成千上万个基因进行分析，相信在不久的将来，也能对成千上万个蛋白质进行分析，因此能够正确、全面地反映生物在衰老和凋亡过程中整个基因组甚至蛋白质组的变化。

    Weindruch等人用含有6347个基因的寡核甘酸芯片对小鼠衰老过程中及热量限制（caloric restriction，CR）所导致的表达谱的改变做了研究（Weindruch，2001）。目前以小鼠为模型进行热量限制延缓衰老的研究是生物老年学研究中最活跃的领域之一。热量限制是迄今知道的惟一能延长哺乳动物寿命的方法。高营养CR饮食喂养的小鼠可存活5年以上，相当于人类150多岁。研究显示CR动物年龄相关性疾病的发生率也较热。热量限制可产生抗衰老和抗疾病效应，早在70多年以前就已在各物种包括小鼠、大鼠和猴子等中得到证实。他们的实验结果表明，衰老会导致在代谢和生物合成中起作用的基因表达量减少，而其中最大的变化则会全部或部分被热量限制所阻止。热量限制通过促成代谢、增加蛋白质表达量和降低大分子损伤而延缓衰老过程。（需要生物芯片科研合作、产品购买、技术转让与交流、芯片投融资，请联系：戴天岩，手机：13051069337，E-mail:davad311@126.com，msn:davad311@hotmail.com,qq:104974415。）

注：以上观点，整理和加工时，没有增加编者的观点。

来源于：2001年版本的生物芯片技术资料