在过去关于离子的理论中，比如关于稀溶液离子活度的德拜-休克尔理论，离子的活性只与离子的浓度和电荷有关。这些理论不能应用于浓溶液，也不能解释即使是在低浓度下，为什么相同浓度相同电荷的离子比如F-, Cl-, Br-等，它们的溶液的性质不一样，比如表面张力性质、体相粘度性质。这叫ion specific effect。特别是Hofmeister一百年前发现，这些离子对溶液中的蛋白质的稳定性影响也不一样。Hofmeister按照离子浓度对蛋白质稳定性（实测云点温度、蛋白质变性浓度等）的影响不同进行排序，史称Hofmeister序列。一百多年来的实验不断发现离子溶液和离子大分子共溶液的很多性质遵循类似的序列，尽管有时某些性质对应的序列略有不同。从分子间作用和动力学角度解释这个宏观层面的规律一直是物理化学上的一个重大基本问题。

详见《物理化学史上的一颗明珠----霍夫梅斯特序列(Hofmeister Series)》by ChemiAndy

这个问题一直没有较好的解释是因为对于每种特定的大分子，或者对于相同的大分子，但是你测不同的性质，这个序列可能有所不同。此外，有的大分子稳定性在不同离子浓度下测得的Hofmeister序列也有所不同。这让任何通用的解释都变的不怎么“通用”。Science专门有一篇文章强调这个问题，即解释ion specific effect必须“specific”，就体系论体系（大分子），就某性质论某性质（的离子序列），一句话，就事论事，不要宣称一个通用的解释。

在尝试解释Hofmeister序列的历史中，就大分子本身的特征的分类，离子与大分子作用的方式，离子在溶液中的状态等问题，有过一些讨论和争议。比如，由于各种离子的体积不同，表面电荷密度不同，其结合水分子的能力也不同，那么就有“破坏水氢的氢键网络结构”的离子（chaostropic ion）和“有利于维持水氢键网络结构”的离子（Komostropic ion）之分。而且早有发现，阴离子对蛋白质稳定性、溶液表面张力性质、体相粘度性质的影响，比阳离子要大。换句话说阴离子是主导者，而阳离子是打酱油的。此外，就离子与大分子的作用方式，提出过“直接接触作用”和“间接作用”两种方式。关于大分子，人们发现大分子本身是否带电荷，与其Hofmeister离子序列规律性有显著不同。历史上，Timasheff的一系列实验表明，导致蛋白质稳定性变差的离子，喜欢结合在蛋白质表面，引起蛋白质表面处离子浓度增大；而增强蛋白质稳定性的离子，倾向于远离蛋白质表面。换句话说，表面结合离子会导致蛋白质稳定性变差。他提出过preferential interaction, 选择性作用的概念来描述不同离子在蛋白质表面处和溶液内部的浓度分布的选择性。

2010年TAMU的Cremer组的Zhang Yanjie的一篇年度综述回顾了近年来他们组和其他一些组在解释Hofmeister序列机理方面的进展。他们最终的结论如下：

首先大分子和蛋白质带电不带电是不一样的。如果大分子不带电，即对于中性大分子，阴离子应该是通过和大分子及其壳层水分子直接结合形成复合物而影响大分子的稳定性（变性温度）的。序列与阴离子的水合熵（即水合造成的构象数目减少，无序度减小）、表面张力变化，以及结合大分子的能力有关。并且，Komostropic和chaostropic的阴离子对大分子稳定性的影响方式是不同的。

那么，对于带净电荷的大分子，他们主要研究了带正电荷的某些蛋白质。他们发现在低浓度下与蛋白质变性云点温度相关的Hofmeister离子序列与常见序列相反，而超过一定浓度以后，此序列与常见序列一致。这是怎么回事呢？他们认为，盐离子会与蛋白质表面的电荷位点结合。一旦这些位点饱和，则此复合物的稳定性与取决与蛋白质和水的界面张力，而序列则取决于离子对此界面张力的不同影响；而在位点没有饱和之前呢，即极低的盐浓度下，Hofmeister序列与阴离子的大小和水合有关（此处解释太过粗糙，待详查）

他们还研究了所谓的渗透剂，所谓渗透剂osmolyte，是一些有机溶质分子，比如尿素Urea，它们能够改变水的反渗透压。（“反渗透”解释：用不允许离子通过的隔膜把溶液分开后，水分子会从离子浓度低（水多）的一侧向浓度高（水少）的一侧自然扩散渗透；但是对浓度高的一侧加压后，水分子会反向渗透；在浓度高的一侧加入渗透剂，会大大降低反渗透所需压力。）

尿素Urea同时是一种很强的变性剂，即它的存在能够降低共溶液中蛋白质大分子的稳定性。有研究认为Urea是通过和蛋白质分子骨架上的氢键位点直接结合这种方式，与蛋白质的自氢键作用竞争，从而降低了蛋白质稳定性。但是这篇综述反驳了这一机理，认为urea与蛋白质的氢键结合应该并非主要作用方式，urea对蛋白质稳定性的影响，是非直接作用机理，或者说，urea可能改变了水的氢键结构，即形成了疏水效应。

Ref: Yanjie Zhang, Paul S, Cremer, Chemistry of Hofmeister Anions and Osmolytes, Annu, Rev. Chem. 2010, 61:63-83