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临床观察的重要性——对于疾病谱的认识

(2015-05-29 16:41:44)
标签:

健康

疾病谱

共济失调

多系统萎缩

帕金森病

分类: 科学发展

临床观察(clinical observation)对于疾病的研究和医学的发展是至关重要的,可以说是最根本的基础。人们对一类疾病的认识都是来自于临床观察,最初由于缺乏基本的了解,就如瞎子摸象一样,众说纷纭,各种学说假说,随着时间的推移和不断的努力,迷雾逐渐消散,人们才得以看到疾病的本来面目。上帝藏匿的疾病之谜,逐步被揭示。有些疾病具有类似的临床表现,最初会被归于一种疾病,之后通过细致的临床观察,以及相关的研究,发现最初的一种疾病其实往往代表着一个疾病谱(spectrum of disease)。

1. 遗传性共济失调

历史上有很多种命名方式,1861Friedreich报道了少年发病的共济失调,表现为常染色体隐性遗传模式,1893Marie报告的一组共济失调病例比Friedreich共济失调发病晚,呈常染色体显性遗传模式,之后共济失调被分为Friedreich型和Marie型。随着病例报道增多和观察的细化,再之后出现了Harding命名Greenfield’s分类,改良的Harding命名。

近年来随着分子生物学研究的飞速发展,对于遗传性共济失调的最新分类主要依据遗传模式的不同,包括:1、常染色体显性遗传共济失调,主要指脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxiaSCA),还包括常染色体显性遗传发作性共济失调(episodic ataxiaEA);2、常染色体隐性遗传共济失调(autosomal recessive cerebellar ataxiaARCA);3X连锁共济失调;4、线粒体遗传共济失调。其中对于SCA来讲,自1993SCA1致病基因定位以来,根据研究者对于致病基因定位的时间顺序,目前已经排序到SCA40,在这个过程中由于各个研究组散在性报道,有些类型存在重叠,或者是研究者误解等,目前实际上定位了33SCA致病基因位点,克隆了24种致病基因。

我们研究组自1996年开始对遗传性共济失调进行临床观察和基因学分析,自2004年开始系统收集病例资料并开展常规致病基因检测。迄今收集来自全国各省的1150SCA家系的患者资料(大多数为先证者,部分包含家系成员),经基因检测确认其中55%SCA3SCA1SCA2各占10%左右,其它类型包括SCA6SCA7SCA8SCA10SCA12SCA17DRPLASCA31,另外25%左右的家系病因尚待明确;262ARCA家系的患者,结合HPLC血浆VE检测及生化检测,确认其中部分为AVEDAOA1AOA2突变。遗传病存在很多临床变异,即使同一种致病基因的同一种突变,如SCA中一些动态突变类型,患者的表型和病程发展也可以出现很大的变异,进一步提示病因学的复杂性,协同调节基因在单基因遗传病发病过程中的作用正在引起关注。

2. 多系统萎缩

多系统萎缩multiple system atrophy, MSA)为典型的多因素疾病,于1969年被首次提出,历史上对其有不同的命名:纹状体黑质变性(striatonigral degeneration, SND)、橄榄-桥脑-小脑萎缩(OPCA)和Shy-Drager综合征。1998Wakabayashi等提出由于上述疾病的病理特征均为中枢神经系统神经元变性且少突胶质细胞胞浆出现α-共核蛋白阳性包涵体,将它们归于一种疾病即MSA,从临床上划分为两种主要类型:帕金森型(MSA-P)和小脑型(MSA-C),不同患者可表现为各症状重叠组合。以自主神经功能障碍为突出表现的类型有些学者定义为MSA-A,这种类型与自主神经功能衰竭(pure autonomic failure, PAF)的关系存在争议。由于MSA的确诊需要病理证据,因此绝大多数患者生前无法获得确诊,这给疾病的研究带来很大的困难。

我们研究组自2005年开始关注多系统萎缩,迄今收集710例临床拟诊MSA病例的资料,经过严格评估,其中符合很可能诊断标准的病例198例,可能的诊断512例。患者的临床表型有一定的共性,但是也存在很多差异,包括发病年龄,共济失调/帕金森病/自主神经功能障碍三者的叠加关系和程度,其中自主神经功能障碍中体位性血压变化特点、二便障碍、排汗异常等的程度,神经影像检查中脑干小脑萎缩的程度,睡眠行为障碍及睡眠呼吸暂停,疾病进展速度,上述各种临床表型与病程的关系,既往史中可疑酒精中毒、头部外伤、CO中毒、高原缺氧等。随着临床观察病例的增多,对于MSA疾病谱的认识逐步提高,临床细化分型十分必要。

3. 帕金森病

对于帕金森病的研究已近200年,然而迄今仍有很多疾病类型尚不明确,原发性帕金森病就是一个很大的疾病谱,加上帕金森叠加综合征,继发性帕金森病等,而围绕着帕金森这个名词,还有很多有一定关联的疾病包括震颤、肌张力障碍等,疾病谱非常复杂。

尽管我们研究组并没有针对帕金森病开展研究,但是通过专病门诊的临床观察,以及基于互联网与帕友群体的大量的线上线下交流,深刻体会到“帕金森病”疾病谱的复杂性。

 

医学发现来自于临床,临床观察的方式途径需要不断探索,分析总结的效率亟待提高。精准医学的含义包括不断提升临床观察水平(体检和各项相关辅助检查),基于最新技术不断优化提高病因学分析水平,临床观察与病因学分析结果相互反馈总结,细化疾病谱,提高疾病的诊断水平。与基础研究进展相结合,探索发病机制,寻找治疗靶点。

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