摘要：越来越多的证据提示，妊娠高血压是一种未被认识的心血管病危险因子。与妊娠期血压正常的妇女比较，妊娠期高血压的妇女在此后发生心血管和脑血管事件的危险增加，CVD的总危险谱较差。造成这种关系的原因之一可能是妊娠期的高血压（尤其是先兆子痫）和心血管病共有几种危险因子（如肥胖、糖尿病和肾脏疾病）。另一方面，妊娠高血压可能引发代谢的异常和血管异常，可能增加随后的总心血管危险。有关此两种情况下特异地降低过妊娠高血压病史妇女的危险的干预资料很少。我们正在等待着大规模的研究结果。评估妇女总的CVD危险谱时，应筛查妊娠高血压性疾病，高危妇女应密切监察为CVD及妊娠高血压所共有的传统的危险因子，并按照目前的全国性循证医学指南予以治疗。

         1． 引言
         回顾历史，心血管流行病学研究以男子为重点，因为男性是CVD主要危险因子之一，因此许多妇女的CVD诊断和治疗的方针都是由男子的临床试验引伸而来，而不问不同性别的危险因子。80年代已看到男子的CVD死亡率降低，但妇女的CVD病死率并未以同样的速度降低，差异的原因之一，可能是男、女得到的医护条件有差异，对妇女的CVD可改变的CVD危险因子评估不足，处理不足。此外，妇女们所特有的诸种情况，如妊娠高血压、绝经期及激素治疗，可能影响CVD的发病、其临床过程、治疗的效果及最后影响预后。人们对妊娠期高血压与远期CVD预后不良之间的关联认识日增，作者观察参加<Family Blood presure Program Study>的4782名妇女，按3种情况分类：无>6个月妊娠史（n=718）、妊娠血压正常（n=3421）、至少有一次妊娠高血压史（n=643）。分析时均控制种族、教育水平、吸烟及BMI。与有正常血压妊娠史的妇女比较，无>6个月妊娠史的妇女有脑卒中危险较高的趋势，但日后高血压及冠心病危险方面，无大差别。有妊娠高血压史者则日后CVD危险事件危险增高，发生较早；正常血压的妊娠妇女比较，妊娠高血压妇女的脑卒中、冠心病和高血压的HR分别为2.0、1.5及1.5。此外，40岁以后尿蛋白：肌酐比例增高。本文温习妊娠高血压作为日后CVD的一个危险因子的论据及造成此关联的机制设想（包括它造成远期的代谢、炎症及血管改变，因而增加危险），作者指的是广义的心血管病，包括高血压、冠心病、脑血管病和外周血管的诸种异常。
         2．  妊娠高血压与心血管病
         2．1 正常妊娠及心血管生理
         正常姓娠的特征是心输出量增加、血管量增加，周身性血管扩张，血压降低，对去甲肾上腺素、AngII等加压制剂具有抗性。正常妊娠的代谢改变计有高脂血症、高凝状态及炎症状态。发生先兆子痫时，后者加重，与CVD危险谱不良者相近似。有些作者提出假设：甚至正常妊娠时，亦可能致动脉粥样硬化：多次妊娠可能增加日后的CVD危险。
         一项分析1,200,000名45-74岁妇女产次与死因关系的研究，反映经产妇死于高血压者，冠心病和脑血管病者多于未产妇，但可能由于其他未测量的混杂因子（如社会、经济状态、妊娠后生活方式改变以及妊娠或产次和体重的关系等）而不是由于生殖方面的因素本身，而致增高CVD的总危险。确有研究资料报告，正常妊娠的妇女日后发生高血压的危险较低。
         2．2  妊娠时的高血压性疾病
         高血压影响10%的妊娠。是全球产母及胎儿死亡率、罹患率的一个首要原因。妊娠高血压包括一系列情况：先兆子痫或子痫，慢性高血压基础上发生了先兆子痫，慢性高血压基础上发生了妊娠高血压gestational hypertension。与其他妊娠高血压疾病不同，先兆子痫是一种多系统疾病，它的一个与众不同的特征是突然发生或原有的蛋白尿加重。
         虽有很清楚、明确的诊断标准，但妊娠高血压的鉴别诊断不很直接，妊娠高血压据JNC 7的标准是指隔6小时分别两次血压均≥140/90。但收缩压120-139mmHg和/或舒张压80-89mmhg者就考虑为高血压前期。此建议提示对所有的人群来说，诊断阈140/90mmHg可能是高的，对育龄妇女尤其如此。这样的高的诊断阈值可能导致妊娠高血压性疾病罹患率的低估。此外，业已明确，妊娠中期血压降低，若孕妇已有慢性高血压，降压尤多。到了最后的3个月，血压趋于恢复至妊娠前水平。原有慢性高血压的孕妇可能在妊娠末期才第一次回顾性诊断为高血压，即他们的“gestational hypertension“在产后未能恢复正常。先兆子痫的临床表现与其他高血压性疾病的表现的最大差别可能是由于引发它们的机制不同，
          2．3  妊娠高血压与日后的慢性高血压。
          19世纪的早叶就已有学者报告，发生先兆子痫妇女日后发生高血压的危险增高。但早期的研究有几点不足之处：设计为回顾性、样本小、随访时间短，由于证明不足，以回顾方式，制订诊断有困难，资料的收集不系统，定义和诊断标准过一段时间又更换。此外，医务人员常不懂得不同的妊娠高血压疾病有其特异的影响。上世纪50年代至70年代的很少数的研究反映，妊娠高血压患者和先兆子痫患者晚年的血压较高。先兆子痫孕母生的孩子一般体重较轻，至成年时心血管死亡率较高。研究已认识到，母亲CVD死亡率与婴儿出生体重呈反向关系。母亲的预后与子女出生体重无关，但人们对此关注不多，部分是由于Chesley等收集的资料。后者报告，初产妇发生子痫者的高血压罹患率随访33年后与年龄相配的对照相近似。这些研究的不足之处在于样本小，对照组不够适合（即对照是以前发表过的流行病学研究中的妇女，而不是血压正常的对照者）。
           几项发表于近年的报告（有前瞻性、亦有回顾性）明确反映妊娠高血压、先兆子痫和子痫与日后的高血压之间相关联。例如，1986年，Sibai等报告首次妊娠有先兆子痫或子痫史的妇女与首次妊娠血压正常的相配对照比较，高血压的发病率明显较高，有复发性先兆子痫及子痫史，及此情况出现于妊娠30周前者、危险尤高，这些差异见于随访达至少10年者，一项意大利的研究进一步证明分娩后随访的重要性，该项有先兆子痫史的妇女，分娩10年后患高血压，但5年评估时高血压仅1/3。有几项研究亦证明，除了血压正常妊娠史的妇女高血压发病率较低外，还证明反复先兆子痫者日后高血压发生率较高。
           2．4  妊娠高血压与CVD
         一篇严谨的综述反映，2种常用的研究设计支持下述认识：妊娠时的高血压性疾病是日后CVD的危险因子。30年来，曾有多项研究观察几个妇女发生CVD事件的队列、比较她们的妊娠史与年龄-相配无事件者比较，过去10年一些人群研究报告高血压妊娠病史与远期不良心血管预后相关联。虽然它们的研究设计不同，但结论相同：妊娠高血压性疾病可能识别出日后CVD-相关的罹患率和死亡率危险增高的妇女（即缺血性心脏病、脑卒中和血栓栓塞性事件所致）。先兆子痫严重、复发者似特别高危、识别出几种因子，若与妊娠性高血压疾病同时存在，可能进一步增加CVD危险：吸烟、经产妇、早产、新生儿低体重、出现高血压的那次妊娠时年龄较大。

         3．  妊娠高血压：对CVD危险的影响
         虽然晚近的一些研究一致支持妊娠高血压是CVD的一个危险因子，的致病的机制还不十分明白。妊娠高血压时，有代谢和血管的异常与见于CVD时的异常十分相似，可以假设此2情况有相同的危险因子。它们可以在妇女一生中的不同时间造成妊娠高血压和CVD。在妊娠出现高血压之前缺乏有关CVD危险的资料提示这些危险存在，但未评估过。或妊娠高血压本身引起改变增加CVD的危险。对此机制的支持来自有妊娠高血压史的妇女，她们分娩后仍有不良的代谢代谢及血管改变后者可能增加发生CVD的危险。

         4．  妊娠高血压性疾病与CVD共有的机制
         4．1 内皮功能不良
         越来越多的资料提示内皮功能在先兆子痫的发病中起十分重要作用。与CVD时情况相同，临床研究曾提示NO的相对缺乏可能加重先兆子痫时周身性血管收缩状态。此外，多篇资料报道先兆子痫时还有几种内皮细胞功能不良的强力介质（包括fibronectin Von-Willebrand factor、诸种细胞粘附分子（P-选择素、VCAM-1、IAM-1）和诸细胞因子（白介素6、TNF）均上调，但这些物质造成了内皮功能不良？抑或它们的调节不良是内皮损伤的一个标志？大多还不清楚，这些异常造成的结果是周身性血管收缩，造成周身性缺血，后者成为高血压和多个系统功能不良的病理底物。有些研究报告先兆子痫时VEGF的可溶性受体水平升高（常称可溶性fms一样tyrosine kinase  receptor L (sFlt 1)，拮抗促血管生长的血管生长因子的作用，sFlt1水平升高，使内皮功能低下，因而出现高血压和蛋白尿。无论起始的机制为何，内皮功能不良一旦出现就受一直进行着的氧化应激、炎症和高凝状态所强化，形成血管损伤的恶性循环。
         4．2代谢异常
         增加CVD危险的代谢异常与增加先兆子痫的代谢异常十分相似，计有肥胖、胰岛素抗性和脂质异常。妊娠前有肥胖的妇女发生先兆子痫危险较高。糖尿病人怀孕时，发生先兆子痫、高血压的危险倍于正常的非糖尿病患者，一种致动脉粥样硬化性特别强的小而密LDL和甘油三酯（B型）均曾报道见于冠心病和先兆子痫妇女。小而密LDL易受氧化、先兆子痫时因这样氧化脂质过氧化物水平增高，巨噬细胞优先摄取氧化LDL颗粒形成泡沫细胞，在胎盘产生“acute atherosis”，这是先兆子痫的特征，与动脉粥样斑块相似。
         最近研究识别出瘦素，它是由脂肪细胞衍生的一种激素，它促进饱足感，抑制胃口。是一个增加CVD的标志。瘦素水平升高提示对其代谢效应具有抗性，可能促血小板集聚：先兆子痫病人的具生物活性瘦素水平明显增高。
         4．3氧化应激
         与动脉粥样硬化形成的情况一样，先兆子痫时，氧自由基生成，造成氧化应激。因而出现内皮功能不良。氧化应激见于先兆子痫时，有如下证据：脂质过氧化增加，同时抗氧化剂酶（SOD、glacose b phosphate dehydrogenase）活性减低，血浆Ascorbic水平降低，先兆子痫胎盘细胞产生氧自由机能力升高。一项观察抗氧化剂治疗（Vit C及E）效果的预试验反映先兆子痫的生物标志水平明显降低（PAI-1/PAI2比例），经治疗病人的先兆子痫发病率降低，与此不同的是，一项有足够把握度的随机化、安慰剂对照的随访发生先兆子痫危险增高妇女的临床试验，反映Vit C、E不能防止先兆子痫，实际上还增高产出低体重儿的危险。同样，用抗氧化剂一级预防冠心病，结果亦不一致。
          4．4 炎症反应
          与动脉粥样硬化相似，在炎症的推动中，白细胞粘附于内皮起十分重要的作用。它可能与与先兆子痫的发生。正常妊娠时炎症是一种生理性适应，可能反映母亲的免疫系统对胚胎抗体的反应。先兆子痫时此种炎症反应强化了。与正常妊娠比较，中性细胞的标志水平升高足资说明：(如中性多核细胞的elastase，它损伤血管的基底膜，破坏血管的完整性：VCAM-1、ICAM-1 TNF可能介导中性白细胞粘附于内皮；IL-6上调超氧生成，参与氧化应激；小而密LDL易被氧化，氧化LDL刺激白细胞粘附于内皮。最后，与CVD的情况一样，研究曾报道CRP水平升高者，先兆子痫的危险增高。
          4． 5高凝状态
          先兆子痫时，正常妊娠的高凝姓状态强化。纤溶和凝血之间的平衡破坏，后者占优势。研究曾反，促凝蛋白表达增加和抗凝蛋白表达降低。高凝状态和内皮功能低下之间的相互作用看来是复杂的，因为它们可以互相强化对方，造成血管的积累损伤。母亲的高凝状态，在胎盘血流处于低压的情况下，可能启动纤维蛋白的沉积，形成血栓，造成胎盘缺血和血管活性介质的释放。多项研究反映，与妊娠史正常的妇女比，有先兆子痫史的妇女C蛋白抗性、S蛋白缺乏、anticordiolipinfactor V Leiden抗体、和高半胱氨酸血抚的发生率较高。同样，有研究报告，促凝剂水平较高者CVD危险增高。