功能失调性子宫出血的规范化处理
北京协和医院  张以文

一、与月经相关的名词(术语)的定义或默认的含义- 疾病名称的混淆
异常子宫出血(abnormal uterine bleeding,AUB)、功血(dysfunctional uterine bleeding,DUB)、月经过多(menorrhagia)，这三个术语是否相同?回答肯定是不相同，然而国内有些文章将上述三个术语混为一谈，不加区别地用同一种治疗?
国际上各国专家对此术语有不同默认的涵义,北美国家将“menorrhagia”特指为“有排卵性子宫出血”(包括功能与器质性原因)，而功血（DUB）特指为“无排卵性功血”。但欧洲及其他地区则将menorrhagia视为一种症状，主诉连续数个规则周期月经量多,客观测量MBL>80 ml. 其病因:生殖系器质疾病约30%，血液病及全身内分泌疾病各<5%，功血（指非器质疾病引起的异常子宫出血,包括无排卵性与有排卵性）约60%。我国大陆的认识与欧洲国家相同。在阅读国外文献时，如果不了解相关名词的涵义，势必造成误解。因此强调要详细了解患者月经异常的特点, 并严谨地应用相关的名词术语。
二、正常子宫出血与异常子宫出血的模式及病因
正常子宫出血即月经, 其周期、经期、经量的正常范围不再赘述。
异常子宫出血是一个总称，包括周期、经期、经量的各种异常，其模式有：
1.周期改变:①频发(polymenorrhea)，<21天；②稀发(oligomenorrhea)，> 35 天但<6个月；③停闭(amenorrhea)，> 6个月；④不规则(metrorrhagia)，长短不一。
2. 经期改变:  延长，> 7天( 第几天如月经量?)，缩短，< 3天。
3. 经量: ①过多(menorrhagia): 碱性正铁血红蛋白法测定经其失血量（MBL） >80ml。②过少(hypomenorrhea): MBL <20ml。临床上常根据与既往正常月经量比较而言。
4. 不规则(menometrorrhagia):周期、经期、经量都异常
5. 经间出血：2次正常月经之间有子宫出血, 分为卵泡期出血(postmenstrual spotting)，围排卵期出血(periovulation spotting)，黄体期出血(premenstrual spotting)。
异常子宫出血的原因有：
1.器质性病因：
2.全身疾病:血液病、内分泌病、肝病、肾衰透析后、红斑狼疮；
3.生殖系病: 妊娠并发症、肿瘤、子宫内膜炎、肌腺症、内膜异位症、内膜息肉、生殖道创伤、异物、动静脉瘘或内膜血管瘤；
4.医源性：放置避孕环、激素避孕药、性激素、宫颈电烙、抗凝药、抗纤溶药；
5.功能性病因- 功血：未找到器质性疾病,为中枢神经系统下丘脑-垂体-卵巢轴神经内分泌或子宫内膜局部调控异常。
三、功血有无必要分类?如何分类?诊断与鉴别的必要
1987年王淑贞主编“实用妇产科学“第55章将功血分为无排卵型及有排卵型两类，前者占功血的70-80%，多见于青春期及绝经过渡期，后者占20～30%多见于育龄期。
（一）无排卵型功血
1. 病因
青春期由于雌激素正反馈调节机制尚未建立。如果受到过度劳累、应激等刺激或肥胖、胰岛素抵抗等遗传因素的影响，排卵功能迟迟不能建立，可引起功血。育龄期可因内、外环境刺激（劳累、应激、流产、手术或疾病等）可引起短暂无排卵；也可因肥胖、胰岛素抵抗、高PRL等长期因素引起持续无排卵。绝经过渡期由于卵泡储备及对促性腺激素（Gn）敏感性降低，或雌激素正反馈反应低。先出现黄体功能不足、不规则排卵，最终排卵停止。按照WHO的分型： I型为下丘-垂体性无排卵, 血PRL可高或正常；WHO II型为多囊卵巢综合征（PCOS）； WHO III型为卵巢性无排卵。三型无排卵皆可引起功血,但以PCOS最多见
2. 病理生理
多数无排卵妇女的月经紊乱。卵巢内卵泡有不定时、不同程度的发育，持续分泌不等量的雌激素，血雌激素水平不规律波动;但不诱导血LH峰；无优势卵泡及黄体形成,孕酮水平低下，子宫内膜持续增殖甚至增生,出现不规律（部位、深度、范围及时机）脱落，发生雌激素撤退或突破性出血。
3. 临床表现
月经可完全不规则(周期,经期,经量)。病程缠绵。可有贫血、多毛、肥胖、泌乳、不育等。精神负担大。一般无痛经。盆腔检查除子宫稍丰满及软外，余皆正常。辅助检查:基础体温（BBT）呈单相型。血清E2浓度相当于中、晚卵泡期水平，无周期性变化。P浓度＜3ng/ml。单次 LH及FSH水平正常或LH/FSH比值过高，周期性高峰消失。子宫内膜病理可呈增殖、单纯增生、复合增生(腺体结构不规则， 但无腺上皮异型性)，息肉或非典型增生(腺上皮异型性)，无分泌期表现。偶可并发子宫内膜腺癌。
（二）有排卵型功血:
1987年王淑贞主编“实用妇产科学“第55章将有排卵型功血分为排卵型月经过多、黄体不健、黄体萎缩不全和排卵期出血等类型。按发病机制可概况为以下两类：
1. 月经过多或特发性月经过多
病因与临床表现：指连续数个规则周期MBL多于80ml，周期及经期皆正常,血生殖激素水平也有正常周期性波动。目前公认的发病机制为:①子宫内膜局部生成不同前列腺素（PG）的比例失衡: PGE2/PGF2α量的比值增高;前列环素（PGI2）及血栓素（TXA2）的各自代谢产物- 6酮PG1α/TXB2比值也升高，导致血管扩张、血小板聚集受抑制的倾向而引起月经过多。②内膜局部纤溶亢进：经期内膜及经血中组织型纤溶酶原激活物(tPA)及Ⅰ型纤溶酶原激活抑制物( PAIⅠ)活性高于正常,引起血栓不稳定或再通，内膜剥脱广泛持久。
2. 经间出血
临床表现：将出血时间与BBT曲线对照，分为：
（1）围排卵期出血：经期7天，血停数天又出血，量少，持续1～3天。
（2）经前出血(黄体期出血)：BBT下降前即出血，持续天数不等;BBT下降后出血量增多如月经，并按时停止。
（3）月经期长(卵泡期出血)：BBT下降后出血>7天不止。
病因及病理生理：可能由于卵泡发育、排卵或黄体功能不同程度的不健全, 排卵功能的轻微异常,或内膜局部止血功能缺陷所致。  根据我们的临床观察,围排卵期出血可由于一批发育中的卵泡夭折引起血雌激素波动所致,即患者实际为稀发排卵, 该出血周期为一次无排卵出血。经前出血可由于黄体功能不足或过早退化，不能维持内膜完整性所致。月经期长可能因卵泡发育过缓，分泌雌激素不足，内膜修复不良; 或黄体萎缩不全，引起子宫内膜脱落不全。
（三）诊断与鉴别诊断
功血的诊断步骤应为:
1. 确定异常子宫出血的模式
准确地获得病史是准确诊断及处理的前提. 由于病程长,患者可能已多处转辗就医,或已忘记了某些情节,因此强调耐心详细地询问。除确定异常出血的模式外，应询问末次月经（目前处理的起点）前次月经（核对周期）。注意区分自然月经及人工月经。询问发病时间、有无诱因( 精神刺激、体重改变、环境变化、性生活、流产分娩、疾病、手术等).。以后月经症状的演变及病程。相关症状:  第二性征、生长情况、泌乳、体重、毛发变化、性生活、头痛、潮热出汗等。曾行的检查及其结果(强调第一手资料) 曾接受的治疗及其效果: 尤其是最近1-2个月来的用药情况
2. 除外器质性疾病
（1）非生殖道(泌尿道、直肠肛门)及生殖道其它部位(宫颈、阴道)的出血；
（2）全身器质性疾病:血液病、内分泌病（如甲状腺、肾上腺皮质功能异常等引起的持续无排卵）、肝病、肾衰透析治疗后、红斑狼疮；
（3）生殖系统疾病: 妊娠并发症、肿瘤（子宫肌瘤、宫颈癌、宫体内膜癌
或肉瘤、绒癌。卵巢性索间质瘤、输卵管癌）、宫颈或子宫内膜炎、子宫肌
腺症、子宫内膜异位症、子宫内膜息肉、生殖道创伤、异物、子宫动静脉
瘘、子宫内膜血管瘤
（4）医源性出血: 放置避孕环、使用激素类避孕药、宫颈电烙、服抗凝药后、抗纤溶药过量、性激素服用不当等。
除病史外,全身体检及盆腔检查、全血相检查、酌情选择凝血功能、血hCG测定、宫颈TCT、白带衣原体或支原体、甲状腺功能、诊断性刮宫或子宫内膜活检病理、子宫输卵管造影等皆有帮助。经阴道超声检查可发现小型卵巢囊肿，PCO，内膜厚度及宫腔占位，但不能代替病理检查。若超声提示宫腔异常或未找到出血原因时宫腔镜检查有独到之处，宫腔镜直视下选点活检的敏感性更高，并可进行治疗。有时还需行腹腔镜检查除外内膜异位症。
有排卵型功血易与器质性疾病、医源性出血相混淆。有报道月经过多患者中约半数患者有器质性疾病。以子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜息肉、子宫肌腺症最为常见。罕见的情况有血小板无力症,子宫动静脉瘘,亚临床的原发性甲状腺功能低减。放置IUD、宫颈炎、衣原体或支原体感染等也可引起经间出血，临床上应先除外以上情况后才能诊断为有排卵功血。
3. 确定有无排卵及无排卵的病因 
有排卵型功血与无排卵型功血的病理生理改变及处理有很大的不同，鉴别此两种情况十分必要（见附表）。有排卵型功血患者的月经常常仍有规律可循，详细询问出血的起止时间及出血量, 根据BBT、择时作内膜或血孕酮测定即可鉴别。无排卵型者应行血LH、FSH、PRL、E2、T测定,了解无排卵的病因是PCOS、高PRL、下丘脑垂体性、卵巢性，以便选择不同的处理。
 

四、功血的规范化处理
内分泌治疗,还是手术治疗?子宫内膜切除术的地位
(一) 无排卵功血
应对内分泌治疗有效。总的原则是出血阶段迅速有效止血及纠正贫血。血止后应尽可能明确病因行针对性治疗，选择合适方案（最小的有效剂量）控制月经周期或诱导排卵，预防复发及远期并发症。 
    1. 止血
诊断性刮宫止血迅速，可行内膜病理检查除外恶性。对病程长的已婚育龄期或绝经过渡期患者应常规使用。但对未婚及近期刮宫已除外恶变的患者，则不必反复刮宫。
孕激素内膜脱落法：肌注黄体酮20mg/d 3-5天;或安宫黄体酮（MPA）6-10mg/d，或达芙通20 mg/d，10天。效果确实,但停药后有约7天的撤退性出血，只能用于血红蛋白＞70g/L的患者。为减少撤退出血量，可配伍丙酸睾酮25mg/d（青春期患者）或50mg/d（绝经过渡期患者），总量应低于200mg。在撤退出血量多时，应卧床休息，给一般止血剂，必要时输血，此时不再用性激素。
    雌激素内膜生长法：只适用于青春期未婚患者血红蛋白＜70g/L时。肌注苯甲酸雌二醇(E2B)3～4mg/d,分2～3次注射。若出血量无减少趋势，逐渐加至8～12mg/d。也可从大剂量开始。同时积极纠正贫血，输血及加用一般止血药。血止2～3天后可逐步将E2B减量，速度以不再引起出血为准,直至1mg/d时即不必再减，维持至用药20天左右，或血红蛋白已高于80g/L时，再改用黄体酮及丙酸睾酮使内膜脱落，结束这一止血周期。本法不宜频繁使用，重在预防再一次严重出血。 
高效合成孕激素内膜萎缩法：适用于①育龄期或绝经过渡期患者血红蛋白＜70g/L，近期刮宫已除外恶性情况者。②血液病患者: 病情需要月经停止来潮者。方法为: 左炔诺孕酮(毓亭)1.5～3mg/d， 炔诺酮(妇康)5-10mg/d，醋甲孕酮(安宫黄体酮)10mg/d等，连续22天。目的是使增殖或增生的内膜蜕膜化继而萎缩。血止后亦可逐渐减量维持。同时积极纠正贫血。停药后亦有撤退出血。血液病患者则应视血液病的病情需要, 决定是否停药或持续用药。有报道用大剂量口服避孕药止血的方法，实际上其中的雌激素成份是不必要的。
一般止血药物有辅助作用。常用的有:①抗纤溶药物：氨甲环酸(妥塞敏)1g与5%葡萄糖液配成1%溶液静脉滴注，总量1～2g/d，或口服2g/d。②促进凝血药物：维生素Ｋ4 4mg，3次/d口服; 或维生素Ｋ3  4mg肌注， 1～2次/d。立止血（凝血酶），1单位，肌注或静脉注射，1次/d连续3天。③增强毛细血管抗力：维生素C口服或静脉滴注， 300mg～3g/d; 安络血5～10mg口服3次/d，或10～20mg肌注， 2～3次/d。④止血敏(止血定)能增强血小板功能及毛细血管抗力， 0.25～0.5g肌注， 1～2次/d; 或与5%葡萄糖液配成1%溶液静脉滴注， 5～10g/d，有报道效果不确实。
    2. 诱导排卵或控制月经周期
    出血停止后应测BBT，择时检查血清生殖激素浓度，确定是否为无排卵及其原因。对要求生育的患者应根据无排卵的病因选择促排卵药物。最常用的是氯底酚。对要求避孕的育龄期和青春期患者可服各种短效避孕药。对无性生活的青春期患者、绝经过渡期患者可在周期后半期用孕激素使内膜按期规则脱落。对体内雌激素水平低落者应用雌、孕激素周期序贯治疗。
若超声显示内膜过度增厚，活检有子宫内膜单纯增生或复合增生, 仍可在周期后半期用较大量的孕激素进行对抗. 但有非典型增生时，应根据病变程度，患者年龄，有无生育要求，决定治疗方案。病变轻、年轻有生育要求者可在周期第5天起用:己酸孕酮每周500mg，左诀诺孕酮2-4mg/d，醋甲羟孕酮10mg/d等。3个月后复查内膜，根据对药物的反应决定停药、继续用药或改手术治疗.若病变消失，则应改用促排卵药争取妊娠。据报道妊娠率为25～30%.但产后还可能复发。病变重、年龄在40岁以上、无生育要求者，可手术切除子宫。文献报道癌变率为10～23%。癌变时间平均4年(1～11年)。
无排卵功血不是经宫颈子宫内膜切除术的适应证，因为它未纠正无排卵的原因及病理生理变化, 不可能,也不应该切除全部子宫内膜的功能层,基底层, 因此术后仍然有不规则出血,内膜增生甚至腺癌, 仍然须用药物治疗.同时价格远较药物治疗高, 患者有一定痛苦
对血液病所致子宫出血则应详细检查，明确其类型，根据不同预后选用长期内膜萎缩治疗或手术切除子宫或子宫内膜。
（二）月经过多
 1. 药物治疗
⑴对无避孕要求或不愿意用激素治疗的患者，可选用抗纤溶药或抗PG合成药:氨甲环酸1.0g，2-3次/d。氟灭酸0.2g，3次/d。皆于月经第一天起服用5天。随机双盲对照研究结果显示：氨甲环酸可减少月经量54%。不良反应可有轻度恶心、头晕、头痛等。
⑵对要求避孕的患者，可选用内膜萎缩治疗: 有报道周期第5-26天口服诀诺酮，可减少30%失血量。左诀诺孕酮宫内释放系统( LNG-IUS ，商品名曼月乐)，每24小时宫腔释放LNG20μg，有效期5年。药物直接作用于内膜使其萎缩变薄，月经减少，20%-30%出现闭经；对全身的副作用少，停用1月后作用消失。但初用6月内可能发生突破出血。
    2.手术治疗
对药物治疗无效，持久不愈，年长，无生育要求的患者，可手术切除子宫或经宫颈子宫内膜切除（TCRE）术。TCRE适用于不宜或不愿切除子宫、且无生育要求的有排卵型月经多的患者，还可同时剜除小的黏膜下肌瘤。但该手术不能纠正潜在的内分泌紊乱, 不适用于无排卵型功血。
子宫动脉栓塞术可由于子宫动静脉瘘所引起的月经量多。
(三)经间出血
围排卵期出血一般仅给对症止血治疗。若为稀发排卵则根据有无生育要求,决定促排卵或孕激素治疗.    经前出血可在出血前补充孕激素或HCG，也可在早卵泡期用氯底酚改善卵泡发育及随后的黄体功能。月经期长在月经周期第5～7天起给小剂量雌激素帮助内膜修复，或氯底酚促卵泡正常发育，在前一周期的黄体期用孕激素促使内膜规则脱落。
五、治疗效果的判定及预后
功血患者治疗效果应在长期随诊后最终评定。虽然在用激素治疗时周期皆正常，但只要长期的病因未纠正，停药后不久可能复发，完全治愈者为数极少。青春期无排卵功血患者病程长者可能合并PCOS。育龄期患者用促排卵药后约半数可妊娠生育，但产后多数患者仍为无排卵，月经时而不规则或持续不规则。个别可发生内膜非典型增生或腺癌。即使月经恢复正常的患者亦易受某些刺激的影响而复发。    
绝经过渡期患者病程可长可短，皆以绝经而告终。
有排卵型功血患者病情有自然波动。除外器质性疾病后可间断治疗及观察.