PD发病机制的研究进展

帕金森病的发病机制至今尚未完全明了,目前认为与氧化应激, 兴奋性神经毒性, 异常蛋白聚积, 多巴胺代谢性内源毒性,线粒体损伤和失能, 免疫异常等因素有关。

1. 氧化应激

自由基可使不饱和脂肪酸发生脂质过氧化(LPO),后者对蛋白质和DNA产生氧化损伤,导致细胞变性死亡。在正常情况下,机体存在自由基清除系统,在脑内主要有GSH, GSH-PX, SOD等,从而机体免遭自由基损伤。研究发现, PD患者黑质部位铁离子和LPO浓度明显增高,铁蛋白, GSH含量和线粒体呼吸链中复合体I活性降低。当GSH含量明显下降,不能有效清除H₂O₂, 在高浓度铁离子存在的条件下, H₂O₂生成更具有毒性的OH⁺, 进而启动LPO, 产生自由基损伤作用, 复合体I活性降低使黑质细胞对自由基的敏感性增强, 导致黑质细胞变性死亡。

2.兴奋性神经毒性

兴奋性氨基酸(EAA)主要有谷氨酸(Glu)和天门冬氨酸(Asp), 如释放过多或灭活受损, EAA异常增高对神经细胞有毒性作用，其中NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体介导的兴奋性神经毒性作用与多巴胺能神经元变性的关系密切。在生理情况下, 纹状体神经元的活动是由黑质多巴胺能神经元的抑制及大脑皮质Glu能神经元的兴奋相制约完成的, 由于黑质多巴胺能神经元缺失, 造成Glu能神经元活动增强。在MPTP制备的PD猴模型中发现Glu和Asp含量显著增高.EAA含量增高会加重纹状体神经元的变性、死亡。

3. 异常蛋白聚积

研究发现,变异的a-synuclein的寡聚体和Lewy小体内存在大量的a-synuclein沉积，a-synuclein浓度升高可增加对凋亡刺激和氧化应激的敏感性, 进一步损伤线粒体，导致多巴胺囊泡的不稳定性。另外,氧化应激又可促进a-synuclein的寡聚化, 从而形成毒性循环。因此, 降低a-synuclein的浓度和其寡聚可能较有效的预防PD。此外, 泛素的过多聚积与PD的发病也有关系。

4. 多巴胺代谢性内源毒性

脑内释放到神经间隙的DA绝大部分是通过DAT重新摄取进入AD能神经元内。DA在脑内的代谢, 77%被星状细胞内MAO-B所氧化, 23%被神经元内的MAO-A氧化脱氨成二羟苯乙酸(DOPAC),在此过程中产生H₂O₂。DOPAC可进一步被儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)催化生成高香草酸(HVA); DA酶促氧化中产生的H₂O₂可能直接杀伤细胞。在一般情况下, DA由体内由三种酶系清除，在氧化应激条件下,体内DA向另一途径代谢,并产生O^-₂和H₂O₂。当有Fe²⁺存在时, 生成体内毒性最强的氧化物·OH。DA自身氧化生成半醌和醌, 半醌和醌进一步聚合形成神经黑色素, 在此过程中产生O^-₂ 。PD患者纹状体中HVA与DA的比例增高, 这无疑导致更多得自由基产生和氧化应激。还有报道,DA不仅可以通过代谢产生氧化应激损伤细胞,也可以直接作用于线粒体电子传递链的NADH-CoQ还原酶, 从能量代谢途径损伤细胞功能。

5. 线粒体损伤和失能

PD在临床上是以进行性肌强直, 运动迟缓和震颤为特点, 在病理上以黑质多巴胺能神经元缺失和路易氏小体形成为特征 (免疫染染色可见是由a-synuclein和泛素组成的特征性细胞内包含物)。从形态学、生物化学、分子遗传学到细胞/动物模型的研究均提示：线粒体可能是神经变性疾病的辐合点。线粒体的功能和特征可能使选择性易损的神经元从本质上对老化和应激的敏感性增高。

正是由于MPTP，线粒体才第一次在PD中被提及, MPTP的代谢产物MPP⁺抑制线粒体电子传递链复合物I，从而引起帕金森综合征。目前实验动物模型已经可以制备, 给动物缓慢注入鱼藤酮或MPTP，则可导致PD临床表现和病理上免疫染色以a-synuclein和泛素为特点的黑质变性。这种线粒体复合物I抑制模型的毒性机制可能由于氧化应激引起。现已表明复合物I抑制和氧化应激与自发性PD有关, 在自发性PD和症状前PD患者黑质中，发现复合物I缺乏和谷胱甘肽缺失。

许多与PD有关的基因也表明了线粒体在PD发病学中的作用。迄今为止, mtDNA 突变或多态现象和至少九个已被命名的核基因被认为可以引起PD或增加PD的风险: [alpha]-synuclein, parkin, 泛素羧基末端水解酶 L1, DJ-1, PINK1, LRRK2, 核受体NURR1, HTRA2 和 tau蛋白。在这些核基因中, [alpha]-synuclein, parkin, DJ-1, PINK1, LRRK2 and HTRA2 d直接或间接的与线粒体有关。

关于mtDNA参与非症状性PD的证据更少，与年龄相匹配的对照组相比, PD患者黑质神经元的同源性扩增的体细胞mtDNA 缺失水平增高，虽然这种增高也见于正常老龄人。研究发现, 遗传性或获得性复合物I或tRNA点突变在PD患者和对照组是没有区别的。然而, 有趣的是几个研究组发现：多态现象呈现有节制的特异性聚积的特点, 称为mtDNA 单倍组,可以增加PD发生的风险。在欧洲人群中,与单倍组H相比,单倍组的聚集体UJKT与降低PD风险有关。值得注意的是, 单倍组在PD患者中呈现为表现不足，而在健康百岁老人中则呈现为表现过度。保护性mtDNA谱似乎来自需要冷适应的区域,包括线粒体相对性解耦联，通过消耗ATP的以增加热量。有人提出这种不完全解耦联通过减少自由基生成来增加神经元寿命，同时降低神经元变性的风险。

对于PD, 假定的线粒体蛋白质突变最近已被证实，同时，在黑质神经元发现了线粒体DNA(mtDNA)突变。PD患者黑质线粒体复合体I活力下降, 线粒体复合体I是由天然DNA(nDNA)和mtDNA共同编码。研究表明, mtDNA异常参与引起PD患者线粒体复合体I活力下降, 进而使自由基产生增多, 对MPP⁺的敏感性增高。MPP⁺可以选择性的抑制黑质细胞线粒体呼吸链中复合体I的活性, ATP合成障碍, 最终导致细胞变性死亡。

6. 免疫异常

有研究报道PD患者脑脊液中存在抗DA能神经元抗体, 且PD脑脊液和血清对体外培养的大鼠中脑DA能神经元的生长和功能有抑制作用,并且这种抑制作用是补体依赖的。此外, 也有研究报道PD患者黑质存在大量的HLA-DR阳性小胶质细胞。免疫学研究显示, 存在能识别PD阳性路易小体的抗补体蛋白抗体和PD黑质存在补体激活的少突胶质细胞.将PD患者的血注入大鼠一侧黑质,发现该侧TH免疫阳性细胞和多巴胺能神经元明显减少。因此,免疫机制尤其是体液免疫对PD可能起着一定作用。最新研究发现TNF-a, IL-6, EGF, TGF-a,β₂-MG等的改变也可能与PD发病有关。