α-syn的降解与自噬

α-syn的聚集能力，特别是在氧化应激状态下，参与了路易小体的形成，被认为是PD病理机制的核心。由于聚集体的形成依赖可溶性突变体的浓度，因此该通路不同阶段的自噬抑制或功能缺陷均可增加α-syn聚集体的形成。真核细胞中，UPS和自噬是蛋白质清除的两条重要途径，α-syn的异常积聚与其降解通路的功能障碍有关。UPS功能障碍可引起蛋白的积聚，而后者又反过来进一步抑制UPS活性造成恶性循环，导致神经元功能障碍或死亡。以蛋白酶体为作用靶向的蛋白质被泛素化后能打开折叠，以通过蛋白酶体屏障上狭窄的通道，而这个狭窄的通道也恰恰限制了一些大的膜蛋白和蛋白复合物（包括寡聚体和聚积体）经UPS清除，转而通过自噬发生降解。若干预UPS，与许多其他细胞过程相关的激酶可能也会成为药物的靶物，从而产生严重的副作用，故目前尚无有效的方法阻止α-syn的病理性积聚。

自噬参与了α-syn的代谢过程，当一个细胞溶质蛋白是易聚集的并且是弱的蛋白酶体底物时，自噬成为主要的清除路径，且此情况下自噬比蛋白酶体更为有效。研究显示，自噬基因敲除的小鼠会出现神经元内聚集体和神经变性。我们的研究结果也证实，增龄过程中小鼠自噬机能明显降低，这直接影响了异常细胞器（尤其是受损线粒体）的清除过程，增加了胞浆活性氧族的负荷从而加重氧化应激，提示线粒体失能和α-syn在DA神经元应对氧化应激状态时有着非常重要的作用。在氧化应激处理时，PC12细胞α-syn水平明显上调，DAT膜表达减少，野生型及A30P、A53T突变型α-syn对外源性毒素MPP+介导的PC12细胞毒性有不同的反应模式，其作用机制也不相同。抑制自噬可加剧α-syn积聚从而导致细胞死亡，而用自噬诱导剂Rapamycin诱导自噬则可促进α-syn的降解和细胞生长。抑制自噬对许多系统具有毒性效应，它阻止了在饥饿条件下有效的营养再循环，增强了对某些类型凋亡的敏感性并且导致α-syn的聚集（，体外培养的PC12细胞用蛋白酶体抑制剂处理后，α-syn易发生聚集并通过自噬进行降解。因此，我们认为，当聚集前底物不能通过蛋白酶体途径有效清除时，自噬成为不可或缺的降解通路，且α-syn自噬性降解通路中可能存在信号传导优先将易聚集蛋白输送到自噬体。