自噬溶酶体途径对不同类型的 α-synuclein 的降解作用及可能机制

摘要

背景与目的 因为作为一种易聚集蛋白，α-synuclein可以通过自噬-溶酶体（ALP）途径进行降解。我们以前的资料显示，与可溶的α-synuclein蛋白相比，易聚集蛋白更容易通过自噬清除。根据此模型可以推断，与野生型α-synuclein蛋白或A30P突变体（很容易形成oligomers而非aggregates）相比，易形成聚集体（aggregate）的A53T突变体（mutation）可能更加依赖于自噬降解。因此，我们认为有必要对上述推论进行验证，探讨自噬溶酶体途径对不同类型的α-synuclein 的降解作用及可能机制。

方法 我们用稳定转染的可诱导的PC12细胞模型来研究α-synuclein的降解途径，在此细胞模型中，外源性的人野生型（WT）和突变型α-synuclein（A30P或A53T）得以表达。我们利用自噬抑制剂/激活剂对这些细胞予以干预，在细胞水平模拟α-synuclein的降解。

结果 α-synuclein不仅可以通过蛋白酶体降解，而且可以通过自噬降解。α-synuclein在具有自噬囊泡超微结构特征的细胞器中的出现进一步支持自噬的作用。相对于野生型α-synuclein，自噬的诱导剂—雷帕霉素可以增加A30P和 A53T α-synuclein的清除作用更为显著，其中以A53T α-synuclein最为明显。

结论 相对于野生型α-synuclein，突变型α-synuclein（A30P或A53T）对外源性毒素更加敏感和易于聚集；与野生型α-synuclein蛋白或A30P突变体（很容易形成oligomers而非aggregates）相比，易形成聚集体（aggregate）的A53T突变体（mutation）可能更加依赖于自噬降解。自噬的诱导剂—雷帕霉素可以增加α-synuclein的清除，是值得考虑的一种具有潜力的治疗帕金森病药物，可以开发出来供人类长期应用。