摘要  背景和目的  亨廷顿病是由于huntingtin蛋白中多聚谷氨酰胺扩增突变引起的。多聚谷氨酰胺的扩增突变具有功能获得性毒性，使蛋白质有易聚集倾向。易聚集蛋白质难以通过泛素-蛋白酶体途径进行降解，而依赖于大自噬清除。自噬诱导剂--雷帕霉素抑制哺乳动物雷帕霉素靶位（mTOR），进而上调自噬，减弱易聚集蛋白质的毒性。而锂剂通过抑制肌醇单磷酸酶（IMPase）降低肌醇和三磷酸肌醇（IP_3）的水平，诱导mTOR非依赖的自噬。然而，锂剂抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β），会激活mTOR, 减少自噬和突变huntingtin的清除。本研究的目的在于探讨锂剂和mTOR抑制剂雷帕霉素联合应用是否具有合理机制。 方法 荧光显微镜观察含有聚集体和含有自噬囊泡的细胞，以及死亡细胞；Western blot检测细胞内LC3-Ⅱ的表达，huntingtin、A53T α-synuclein、β-catenin的蛋白含量及mTOR底物的磷酸化；同时采用伪瞳技术观察HD果蝇模型小眼中感杆小体，定量分析含多聚谷胺酰胺长片段蛋白质的毒性。结果 抑制GSK-3β阻碍易聚集蛋白质的降解清除，影响自噬小体的合成；锂剂抑制IMPase诱导自噬的效应与GSK-3β抑制引起的mTOR活化作用相独立；锂剂和雷帕霉素联合应用抑制mTOR的活化，发挥了叠加的保护作用抵抗神经变性。 结论 尽管锂剂一方面抑制IMPase诱导自噬，另一方面抑制GSK-3β从而激活mTOR抑制自噬；mTOR抑制剂雷帕霉素与锂剂的联合应用通过mTOR途径和肌醇途径增强自噬；同时锂剂可能通过β-catenin-TCF途径发挥了抗细胞凋亡作用。

介绍 亨廷顿病是一种严重的常染色体显性遗传的神经变性疾病，由多聚谷氨酰胺的异常扩增引起。突变的huntingtin毒性是在一系列的剪切事件后暴露，形成大约150个含有多聚谷氨酰胺残基的N段片段。HD的病理标志是神经元胞浆内或核内聚集体的形成。而形成聚集体或包涵体是许多包括PD、AD等神经变性疾病的共同特征。目前认为易聚集蛋白质引起HD和相关疾病是通过功能获得（gain-of-function）机制引起的毒性造成的，通过上调大自噬增强突变蛋白质的降解可以治疗这些疾病。哺乳动物雷帕霉素靶位(mTOR )在调节神经变性疾病中易聚集蛋白质的降解起着核心作用,并且mTOR 特异抑制剂如雷帕霉素被认为对于神经变性疾病治疗是有前景的。本文作者通过HD果蝇模型，发现联合应用锂剂和雷帕霉素在自噬清除突变的huntingtin片段方面发挥了叠加的保护作用。雷帕霉素直接抑制mTOR，而且是GSK-3β作用的下游，GSK-3β的抑制阻碍了自噬，这一机制的阐明为HD等疾病使用锂剂和雷帕霉素联合治疗提供了一个合理的基础。抑制mTOR以及/或者肌醇途径能够调节神经元的自噬。雷帕霉素和锂剂的联合应用是非常有吸引力的，它可以通过上调mTOR依赖和mTOR非依赖途径，这两条途径的效应是叠加的，将自噬的有利作用最大化。一种可供选择的策略是将联合的两种药物都将低剂量，这有可能减轻两种药物特有的副作用。