从形态学、生物化学、分子遗传学到细胞/动物模型的研究均提示：线粒体可能是神经变性疾病的辐合点，线粒体功能障碍在神经变性疾病发病机制中起着重要作用。线粒体的功能和特征可能使选择性易受损的神经元从本质上对老化和应激的敏感性增高^[1]。

   正是由于MPTP，线粒体才第一次在PD中被提及,MPTP的代谢产物MPP+抑制线粒体电子传递链复合物I，从而引起帕金森综合征。目前实验动物模型已经可以制备,给动物缓慢注入鱼藤酮或MPTP，则可导致PD临床表型和病理上免疫染色以a-synuclein和泛素为特点的黑质变性。这种线粒体复合物I抑制模型的毒性机制可能由于氧化应激引起。现已表明复合物I抑制和氧化应激与自发性PD有关,在自发性PD和症状前PD患者黑质中，发现复合物I缺乏和谷胱甘肽缺失。假定的线粒体蛋白质突变最近已被证实，同时，在黑质神经元发现了线粒体DNA(mtDNA)突变^[2]。PD患者黑质线粒体复合体I活力下降, 线粒体复合体I是由核DNA(nDNA)和mtDNA共同编码。研究表明, mtDNA异常参与引起PD患者线粒体复合体I活力下降,进而使自由基产生增多,对MPP⁺的敏感性增高。MPP⁺可以选择性的抑制黑质细胞线粒体呼吸链中复合体I的活性, ATP合成障碍,最终导致细胞变性死亡。同时，最近的研究还表明，线粒体K_ATP通道的电活动在PD动物模型SNc神经元变性中起着重要作用^[3]。

    许多与PD有关的基因也表明了线粒体在PD病因学中的作用。迄今为止, mtDNA 突变或多态现象和至少九个已被命名的核基因被认为可以引起PD或增加PD的风险: a-synuclein, parkin, 泛素羧基末端水解酶 L1, DJ-1, PINK1, LRRK2, 核受体NURR1, HTRA和 tau。在这些核基因中, a-synuclein, parkin, DJ-1, PINK1, LRRK2 和 HTRA2 直接或间接地与线粒体有关^[4]。

    目前，关于mtDNA参与非症状性PD的证据较少，与年龄相匹配的对照组相比, PD患者黑质神经元的同源性扩增的体细胞mtDNA 缺失水平增高，虽然这种增高也见于正常老龄人^[5]。遗传性或获得性复合物I或tRNA点突变在PD患者和对照组是没有区别的。然而,研究发现，多态现象呈现有节制的特异性聚积的特点,称为mtDNA 单倍组,可以增加PD发生的风险^[6]。在欧洲人群中,与单倍组相比,单倍组的聚集体UJKT与降低PD风险有关^[7，8]。值得注意的是,单倍组在PD患者中呈现为表现不足，而在健康百岁老人中则呈现为表现过度。保护性mtDNA谱似乎源自需要冷适应的区域,包括线粒体相对解除耦联，通过消耗ATP的以增加热量。有人提出这种不完全解除耦联通过减少自由基的生成以延长神经元寿命，同时降低神经元变性的风险^[9]。

1.Lin M T，Beal M F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature 2006; 443(7113): 787-795

2. Simon, D. K. et al. Familial multisystem degeneration with parkinsonism associated with the 11778 mitochondrial DNA mutation. Neurology 1999; 53: 1787-1793 

3. Liss B, Haeckel O, Wildmann J, et al. K-ATP channels promote the differential degeneration of dopaminergic midbrain neurons. Nat Neurosci 2005; 8:1742-51

4. Liss B, Haeckel O, Wildmann J, et al. K-ATP channels promote the differential degeneration of dopaminergic midbrain neurons. Nat Neurosci 2005; 8:1742-51

5. Vives-Bauza, C. et al. Sequence analysis of the entire mitochondrial genome in Parkinson's disease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002; 290:1593-1601

6. Simon, D. K. et al. Somatic mitochondrial DNA mutations in cortex and substantia nigra in aging and Parkinson's disease. Neurobiol. Aging 2004; 25: 71-81

7. Pyle, A. et al. Mitochondrial DNA haplogroup cluster UKJT reduces the risk of PD. Ann. Neurol. 2005; 57: 564-567

8. Wallace, D. C. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu. Rev. Genet.2005; 39: 359-407

9. Luoma, P. et al. Parkinsonism, premature menopause, and mitochondrial DNA polymerase gamma mutations: clinical and molecular genetic study. Lancet 2004; 364: 875-882