引用本文

王沫楠.力和组织内氧气调控的骨折愈合过程仿真.自动化学报, 2021, 47(1): 79-91 doi:  10.16383/j.aas.c180428

Wang Mo-Nan. Fracture healing simulation regulated by mechanical status and oxygen condition. Acta Automatica Sinica, 2021, 47(1): 79-91 doi: 10.16383/j.aas.c180428

http://www.aas.net.cn/cn/article/doi/10.16383/j.aas.c180428

关键词

力学环境，氧气，骨折愈合，动态仿真 

摘要

针对骨折固定的力学条件和组织内的氧气水平, 建立骨折愈合过程的动态仿真模型来描述二期骨折愈合中力学稳定性、组织内氧气水平和组织分化之间的关系.与以往仿真模型不同的是, 本文以三维模型为研究对象, 通过有限元法求解力刺激, 建立偏微分方程求解组织内氧气的时空变化, 采用模糊控制的方法将力和氧气作为主要输入描述组织分化过程, 模拟了骨折愈合过程中的骨折初期、膜内骨化、软骨生成、软骨钙化、骨化等阶段.在Eclipse环境下自主研发骨折愈合过程仿真程序, 通过将本文仿真结果与实验数据、其他模型仿真结果进行对比, 验证了本文的仿真模型和程序的正确性.利用所建立的模型仿真了组织内常氧、低氧、高氧环境下, 两种不同轴向稳定性的鼠横向骨折愈合过程, 得出结论:在低氧或骨间不稳定时, 出现延迟愈合或不愈合; 在常氧环境下, 骨组织正常愈合; 在高氧环境下, 骨折愈合加快.

文章导读

骨折愈合过程是长期而复杂的生物学修复过程, 受到多种因素的影响, 包括:全身因素、骨折部位、局部因素、手术时期、治疗方案、化学因素等.计算机仿真模型可以合理地模拟骨折愈合过程, 帮助研究骨折愈合机理, 帮助设计和优化骨折固定器, 帮助制订合理的手术方案, 达到提高手术成功率和骨折愈合质量的目的.

1960年, Pauwels [1]首次阐述了力学刺激对组织分化的影响. 1988年, Carter等[2]在Pauwels理论的基础上, 研究了力的加载方式和组织分化之间的关系. Blenman等[3]基于Carter的理论, 通过二维的有限元模型分析了骨折骨痂形成的三个阶段. Claes等[4]通过动物实验、细胞培养实验结合二维有限元模型分析了骨折间隙尺寸和稳定性对骨折愈合过程的影响.该模型只描述了骨折后第1周、第4周和第8周的愈合过程. Claes等[5]通过有限元分析研究了力刺激大小对组织形成的影响, 得出了各组织形成的力刺激阈值. Lacroix等[6]将应变和流速作为调控组织分化的两个力学因素, 建立了两相介质有限元模型, 预测了在不同骨折间隙下的骨折愈合过程. Isakksson等[7]和Vetter等[8]模拟了单一的力学刺激调控下的组织分化过程. Ament等[9]提出了基于模糊控制的组织分化模型, 将应变能密度作为调控组织分化的力刺激, 并基于相关实验、医学知识以及临床经验建立出相应的模糊规则, 模拟了骨折愈合过程中的膜内骨化、软骨骨化等阶段. 2011年, Simon等[10]建立了力学稳定性和血运重建对骨折愈合过程中组织分化影响的动态仿真模型.模型中的血运重建过程仿真虽然与组织内氧气的运输相关联, 但是没有单独研究氧气的作用.事实上, 在骨折愈合过程中, 组织内的氧气水平除了受到血液供给的影响之外, 细胞代谢要消耗部分氧气. 2014年, Steiner等[11-12]研究了不同类型的力刺激对骨折愈合过程的影响. 2016年, 王沫楠[13]对Simon模型进行扩展, 利用三维几何模型仿真力学环境和血供对骨折愈合过程的影响.

骨折愈合过程除了受力学因素影响之外, 氧气参与了骨折愈合过程中多种细胞活动, 是骨折愈合的重要影响因素. 2013年, Lu等通过小鼠实验验证了骨折愈合过程中氧气的重要作用. 2012年, Burke [14]提出了通过基底刚度和氧张力调节的间充质干细胞分化的骨折愈合仿真模型, 该模型模拟了间充质干细胞的增殖分化过程, 但是模型没有考虑细胞代谢耗氧对组织内氧环境的影响. Wagegg等[15]研究了缺氧条件下的干细胞分化过程, 得出低氧张力环境将严重损坏骨生成的结论.一些学者通过研究证实了低氧环境可以促进软骨的生成[16]. Geris等[17]通过12个连续变量(间充质干细胞、软骨细胞、成骨细胞、成纤维细胞、内皮细胞、软骨基质、骨基质、纤维基质、血管基质、成骨生长因子、软骨生长因子、血管生长因子)描述了骨再生的时空变化. Peiffer等[18]对Geris模型进行了扩展和修改, 将氧作为显式变量加到模型中研究氧气对骨折愈合的影响. 2012年, Carlier等[19]提出了一种氧气参与的多尺度骨折愈合仿真模型, 该模型描述了骨折愈合从微观到宏观一系列生物学过程, 研究了氧气在骨折愈合中的重要作用, 但几何模型是二维轴对称的, 并且将骨痂区域近似为矩形, 该模型没有考虑力学刺激对骨痂形成的影响.

本文根据骨折愈合过程中的力学生物学特性, 建立了骨折处的力学模型, 通过有限元方法求解影响组织分化的力刺激, 通过三维扩散方程模拟组织内氧张力的时空变化, 兼顾力学和氧气对组织调控的作用, 运用模糊控制原理, 仿真组织分化的力学生物学调控过程.在Eclipse环境下进行编程, 得到在组织常氧、低氧和高氧环境下, 0.5 mm和3 mm骨折间隙模型在骨痂内不同位置处骨组织浓度、软骨组织浓度和纤维组织浓度的时空变化.

图1 外部固定器结构及力学行为

图2 隶属度函数

图3 不同骨痂处随时间变化的平均氧张力值

本文建立了骨折处的力学模型, 通过有限元方法求解影响组织分化的力刺激, 通过三维扩散方程模拟组织内氧张力的时空变化, 运用模糊控制的思想进行建模, 研究组织分化的力学生物学调控.得到常氧、低氧和高氧环境下, 0.5 mm和3 mm骨折间隙模型在骨痂内不同位置处骨组织浓度、软骨组织浓度和纤维组织浓度的时空变化, 通过仿真得出以下结论:

综合考虑力刺激、氧气以及各组织浓度变量, 建立包括6输入2输出、15条模糊规则的骨痂组织分化的模糊控制模型, 所建立的模型能够描述骨折愈合过程中骨折初期、膜内骨化、软骨生成、软骨钙化、软骨骨化等阶段.

将仿真获得的骨膜骨痂、皮质骨下骨痂以及骨内骨痂处的氧张力随时间的变化关系与实验数据、其他模型的仿真结果进行对比.得出:骨折愈合的一周内组织内的氧张力值呈下降趋势; 在愈合的7天后, 随着血管的修复, 组织内氧张力值逐渐增加, 直到血管修复完好时, 氧张力值趋于平稳; 在骨膜骨痂以及骨内骨痂处氧气含量较高.

通过对0.5 mm间隙和3 mm间隙情况下骨折愈合过程进行仿真, 分析骨间稳定性对骨折愈合的影响, 得出:稳定固定更利于骨折的愈合, 而骨折间隙较大时, 断端稳定性较低, 会引发不愈合或延迟愈合.

通过对常氧、低氧和高氧条件下的骨折愈合过程仿真, 证实了氧气对骨折愈合过程的重要影响.得出:低氧环境会导致骨折延迟愈合或不愈合; 常氧环境下, 若骨折断端固定稳定则正常愈合; 高氧环境下, 对于断端固定稳定的情况骨折愈合加快, 对于断端不稳定情况会延迟愈合, 高氧有助于愈合过程中的组织修复.

骨折断端的力学和组织氧气环境对骨折愈合过程有极大的影响, 是骨折愈合过程中最为重要的影响因素.由于骨折愈合是多因素共同调控的组织分化结果, 同时多因素具有不确定性, 因此使用模糊控制的方法可以更好地表达出骨折愈合过程, 模拟组织分化的结果, 得到更精确的预测数据.

骨折愈合过程动态仿真技术可以用于骨折固定器及相关医疗设备的设计及优化, 可以为医生提供合理的手术方案以及术后康复训练方案, 实现了个性化仿真, 对实现临床医学的个性化、精准化具有不可替代的重要意义.同时计算机仿真减少了动物实验, 节省了时间和费用, 避免了人道主义争议.

作者简介

王沫楠

哈尔滨理工大学机械动力工程学院“龙江学者”特聘教授. 2004年获得哈尔滨工程大学控制理论与控制工程专业博士学位.主要研究方向为计算机辅助医疗. E-mail: qqwmnan@163.com