何谓肿瘤标志物？

    肿瘤标志物(tumor markers，TM)是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身合成、释放，或由机体对肿瘤细胞反应而产生的标志肿瘤存在和生长的一类物质。主要包括蛋白质、激素、酶、多胺、癌基因产物等。这些物质在正常成人中不存在或者是在癌症患者中出现的水平显著高于正常人。前不久，清华大学研究人员发现一个全新的肿瘤标志物，完成了世界上首个以Hsp90α作为肿瘤标志物的临床试验，成功证明了Hsp90α是肺癌相关肿瘤标志物。据悉，2011年，美国国家癌症研究院公布了全球31个被明确用于癌症检测的肿瘤标志物。

　　肿瘤标志物究竟为何物？这种检测准确率有多高？它可以替代目前常用的癌症检测手段吗？有何临床意义？目前肿瘤标志物检测是早期发现无症状微灶肿瘤的唯一途径。但是，肿瘤标志物检测呈阳性不一定就是肿瘤，而仅仅是一种提示和信号。同时，肿瘤标志物检测呈阴性不一定就能排除肿瘤，因为有些肿瘤会引起肿瘤标志物检测假阴性。但，该检测手段对健康人群筛查作用有限，更适用于高危人群及年龄40岁以上群体的肿瘤筛查。

　　常规检查手段：最多只能发现0.5厘米以上的肿块

　　世界卫生组织（WHO）指出，如果能早期诊断并及时治疗，90%～95%的肿瘤是可以治愈的。而早发现是解决癌症防与治的关键中的关键。然而遗憾的是，目前即使是最先进的检查技术和手段也只能发现直径0.5厘米以上的肿块。当无症状的肿块渐渐长到为自身所觉察的大小时，部分肿瘤已经处于中晚期，有的肿瘤已经发生了转移，很多病人已经丧失了最佳的治疗时期。

　　目前，癌症检查的常用手段主要是生物物理检查和组织细胞学检查。生物物理检查主要包括B超、内腔镜、CT、MRI及X光、核素显像等，这些检查方法一般只能发现直径1~2厘米的肿瘤。而一个肿瘤细胞倍增到如此大小的团块，至少需要5年甚至更长时间。这个时候，细胞大约已经有109个；组织细胞学检查是肿瘤诊断的金标准，但一般是在生物物理检查之后，才可通过刮片、穿刺或手术活检取得标本。

　　值得注意的是，一般肿瘤细胞在癌前病变时，会产生表达肿瘤异常的蛋白质，而且多数肿瘤从癌前病变发展到0.5厘米以上的占位性病变，需要5~10年的时间。因此，如果能够在这段时间内运用检测技术，早期检测到患者血液中肿瘤所表达的异常蛋白质，就可以早期发现、早期诊断，并获得早期治疗的良好效果。

　　肿瘤标志物：早期发现无症状微灶肿瘤的唯一途径

　　目前肿瘤标志物检测技术被认为是早期发现无症状微灶肿瘤的唯一途径。因为这一检测技术可先于X光片、超声、CT、MRI或PET-CT等物理检查发现肿瘤。目前除了血液，体液(如尿液、胸腹水等)、组织细胞等也可作为肿瘤标志物的检测对象。随着肿瘤标志物研究的深入，不断会有新的肿瘤标志物出现，有的会替代原有的肿瘤标志物。

　　肿瘤标志物检测的临床意义与应用价值主要表现在如下几个方面：

　　1.高危人群恶性肿瘤的筛查。有一些肿瘤标志物对于高危人群的普查很有意义，特别是那些有肿瘤家族史、肝硬化、大量吸烟和饮酒等不良生活习惯者，肿瘤发生率较高，最好定期进行肿瘤标志物的检测。肝硬化、慢性乙肝/丙肝患者可检测甲胎蛋白(AFP)；男性大于50岁的前列腺腺瘤患者可检测前列腺特异性抗原(PSA)；胃病患者可筛查胃蛋白酶原(PeP)。

　　2.有助于某些肿瘤的诊断。比如，AFP对肝癌具有特异性诊断价值，PSA对前列腺癌的诊断具有很高的价值，绒毛膜促性腺激素(HCG)诊断恶性滋养叶肿瘤有决定性意义。

　　3.具有预测或监视肿瘤复发或转移的作用。比如，结、直肠癌术前高水平血清癌胚抗原(CEA)，术后会恢复正常水平，复查时如果发现血清CEA又升高，尽管无任何临床症状，仍提示癌症可能有复发或转移，其敏感性高于X光片和直肠镜。

　　4.有助于评估治疗的效果。恶性肿瘤治疗后，肿瘤标志物浓度的变化一般会与疗效之间有一定的相关性。

　　5.预测预后。以乳腺癌为例，检测c-erbB-2、P53、PCNA呈阳性，ER、PR呈阴性，则表明存在高风险因素，预后不良。

　　局限性：肿瘤标志物与肿瘤并非一一对应

　　肿瘤标志物检测是否就是发现早期癌症的“灵敏探测仪”呢？坚持定期进行肿瘤标志物的检测是否一定就能及时发现癌症呢？答案是：未必。其实，肿瘤标志物与肿瘤并不是一一对应的关系，临床上要求的理想的肿瘤标志物，应对肿瘤的检出敏感性和特异性达到100%，然而迄今为止，还未发现具有100%灵敏度和100%特异性的肿瘤标志物。此外，肿瘤的发生和发展非常复杂且具有明显的个体差异，不同患者肿瘤标志物的水平会有差异，不能仅凭是否超过参考范围而进行诊断。

　　目前，检测到肿瘤标志物并不等同于癌症。肿瘤标志物仅仅只是一种与肿瘤有一定相关性的物质，它的升高并不一定代表发生了癌症或者是肿瘤复发。到目前为止，绝大多数肿瘤标志物还不能达到准确检测早期癌症的目的。

　　临床征象仍然是恶性肿瘤早期发现不可或缺的线索，包括主诉、体征以及实验室其他检查与影像学检查，包括B超，内窥镜、CT等。肿瘤标志物只是其中之一，有时可较其他征象更早期发现，但有时会出现假象，因此必须和其他线索横向联系，综合判断。

　　那么，应如何看待肿瘤标志物的结果呢？

　　首先，肿瘤标志物检测呈阳性不一定就是肿瘤，而仅仅是一种提示和信号，提示检测者属于高危人群。因为在肿瘤标志的检测中引起假阳性的因素很多，比如某些良性疾病、某些生理变化(如妊娠和月经)以及红斑狼疮、肾小球肾炎等自身免疫性疾病，肿瘤标志物多呈阳性反应。

　　其次，肿瘤标志物检测呈阴性不一定就能排除肿瘤，因为以下原因会引起检测的假阴性：产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少；细胞或细胞表面被封闭；机体体液中一些抗体与肿瘤标志(肿瘤抗原)形成免疫复合物；肿瘤组织本身血液循环差，其产生的肿瘤标志物不能分泌到外周血中。比如10%～20%的原发性肝癌患者肿瘤标志物AFP检测始终为阴性，或测定值升高不显著；只有约30%～50%的宫颈癌早期患者血清中肿瘤标志物糖链抗原125(CA125)升高。因此，肿瘤标志物检测结果阴性但有肿瘤警告信号者仍需做进一步的防癌检查。

　　学者提醒：肿瘤标志物适用于40岁以上者等高危人群

　  当肿瘤标志物呈阳性时，需观察患者基础测定值的变化。在首次检查中，肿瘤标志物呈阳性者，除了结合临床进行必要的检查外，还要在2周～3周后复查2～3次，与第一次的基础值进行比较，非恶性肿瘤者，肿瘤标志物指标增加的程度往往不高，或者仅出现一过性升高等。但如果肿瘤标志物连续3次均呈阳性，就应进行生物物理检查，如CT、MRI或PET-CT等，以进一步明确原因。此外，因为需连续监测肿瘤标志物的变化，患者在同一家医疗机构检测更具可比性，因为使用不同方法、不同试剂测定同一种肿瘤标志物，其结果可能出现差异。

　　目前国内外专家学者认为肿瘤标志物检测对健康人群筛查所起的作用有限，且检测成本高，检测结果对临床导向性和对体检者心理影响大，故不推荐作健康人群的广泛筛查。但对高危人群，例如年龄在40岁以上的群体，进行肿瘤筛查的确能够起到早发现、早诊断的作用。

　　综上所述，因为同一肿瘤可含有一种或多种肿瘤标志物，不同肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有共同的肿瘤标志物，也有不同的肿瘤标志物，因此，临床上使用肿瘤标志物的组合检测可提高灵敏度。