第一节 概述

    1、实验流行病学(experimental epidemiology)又称干预研究(intervention study)、流行病学实验(epidemiological experiment)研究，是指将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病(死亡)情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。

    2、实验流行病学研究的基本原则：(一) 对照的原则：要求两组研究对象必须具有可比性，即除了是否给予不同干预措施外，其它的基本特征如性别、年龄、居住环境等应尽可能一致。(二) 随机的原则：参加实验研究的对象必须随机地分配到实验组或对照组，提高两组的可比性或均衡性。(三) 盲法的原则：由于受研究对象和研究者主观因素的影响，在设计、资料收集或分析阶段容易出现信息偏倚，为避免可采用盲法

    3、实验流行病学研究的分类：

     (一)按研究场所划分：1.现场试验(field trial)：亦称社区随机对照试验是在社区(一定区域内的人群)或现场环境下进行的实验。以尚未患所研究疾病的人群作为研究对象。根据接受干预的基本单位不同，可分为：(1)个体试验(individual trial) 接受处理或某种预防措施的基本单位是未患所研究疾病的个人。常用于在健康人群中推行预防接种、药物预防等措施的效果评价。(2)社区试验(community trial) 又称为社区干预项目(community intervention program CIP)、生活方式干预试验(lifestyle intervention trial)、以社区为基础的公共卫生试验(community-based public health trial)等, 是以尚未患所研究疾病的人群作为整体进行试验观察，常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价。2.临床试验(clinical trial)：是在医院或其他医疗照顾环境下进行的实验。接受处理或某种预防措施的基本单位与个体分组试验一样是个人，但不同的是临床试验的研究对象是病人，包括住院和未住院的病人。常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。该试验中的干预措施不是一级预防，它不能防止疾病的发生，仅能防止疾病的复发或后遗症。

    (二)按所具备设计的基本特征划分：1.真实验(true experiment)：具备四个基本特征的实验称为真实验。(1)它是前瞻性研究；(2)必须施加一种或多种干预措施，可以是预防某种疾病的疫苗、治疗某病的药物或其他干预的方法措施等；(3)研究对象必须是来自一个总体的随机抽样人群，并在分组时采取严格的随机分配原则；(4)必须有平行的实验组和对照组，要求在开始实验时，两组在有关各方面必须相当近似或可比。2.类实验(quasi-experiment)  又称半实验(semi-experiment)，如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就称为类实验。可分为两类：(1)不设对照组：但不等于没有对比，对比有：一、自身前后对照，即同一受试验者在接受干预措施前后比较，二是与已知的不给该项干预措施的结果比较。(2)设对照组：虽然设立了对照组，但研究对象的分组不是随机的。

第二节  现场试验研究

 

    一、定义：现场试验是以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分为实验组和对照组，将所研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，如发病率、死亡率、治愈率、健康状况改变情况等，对比分析两组之间效应上的差别，从而判断干预措施的效果的一种前瞻性、实验性研究方法。

    二、原理：社区随机对照试验是一种前瞻性的实验流行病学的研究方法，研究对象是正常人，即未患所研究疾病的人群，选择具有可比性的社区，以社区为单位随机分为实验组和对照组，给实验组施加一种或多种干预措施后，随访追踪一段时间后，得到两组人群的结局资料，比较两组人群效应上的差异，从而判断或评价干预措施的效果。

    三、研究设计基本原则与步骤：

    (一)明确研究目的：一般是评价药物或疫苗的预防效果；评估健康教育和行为改变对健康或疾病的影响；；探索生物、社会环境改变对人群健康或疾病的影响。通常一次实验只解决一个问题。

    (二)研究对象的选择：研究对象是未患所研究疾病的人群。选择研究对象时应制订出严格的选入和排除的标准。选择原则：1.对干预措施有效的人群；2.预期发病率较高的人群；3.干预对其无害的人群 ；4.能将实验坚持到底的人群；5.依从性(compliance)好的人群。

    (三)确定实验现场。应考虑以下几个方面：1.实验现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。2.实验研究的疾病在该地区有较高而稳定的发病率。3.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区。4.实验地区有较好的医疗卫生条件，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善，医疗机构及诊断水平较好等。5.实验地区(单位)领导重视，群众愿意接受，有较好的协作条件等。

    (四)样本大小的确定：影响因素：

    ⑴ 干预措施实施前、后研究人群中研究事件(疾病或死亡)的发生率：干预前人群发生率越高，所需样本量越小；干预后效果越好，所需样本量小。反之，就要大些。

    ⑵第I型(α)错误出现的概率，即出现假阳性错误的概率：α水平由研究者自行确定，通常将α定为0.05，有时也可定为0.01。但要求的显著性水平越高，所需样本量就越大。

    ⑶第II型(β)错误出现的概率，即出现假阴性错误的概率：β水平由研究者自行确定，一般常将β定为0.20、0.10或0.05。1-β称把握度，把握度要求越高，则所需样本量就越大。

    ⑷ 单侧检验或双侧检验  单侧检验比双侧检验所需样本量小。如果实验组的效果不比对照组差时，就用单侧检验；当不能肯定是实验组和对照组哪一组效果好，即可能实验组优于对照组或对照组优于实验组时，则用双侧检验。

    ⑸ 研究对象分组数量：分组数量越多，则所需样本量越大。

   (五)随机化分组：方法有：

    1.简单随机分组(simple randomization)  将研究对象以个人为单位用掷硬币(正、反两面指定为实验组和对照组)、抽签、使用随机数字表，也可采用系统随机化法，即用现成的数据(如研究对象顺序号、身份证号、病历卡号、工号、学号等)交替随机分配到实验组和对照组中去。优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点：当研究对象数量大时，工作量相当大，有时甚至难以做到。

    2.分层随机分组(stratified randomization)  按研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些因素(如年龄、性别、种族、文化程度、居住条件等)先进行分层，然后在每层内随机地把研究对象分配到甲(实验组)和乙(对照组)。优点：可增加组间均衡性，提高实验效率。缺点：分组前也需要完整的研究对象名单，具有简单随机分组同样缺点。

    3.整群随机分组(cluster randomization)  按社区或团体分配，即以一个家庭、一个学校、一个医院、一个村庄或居民区等为单位随机分组。优点：在实际工作中易为群众所接受，抽样和调查都比较方便，也可节约人力、物力，因而多用于大规模调查。缺点：抽样误差较大，分析工作量也大。

    (六)设立对照：

    1.影响现场随机对照试验效应的因素：

    (1)不能预知的结局：人类生物学因素又称为自身的因素，它包括：一般特征：年龄、性别、种族等；人体的免疫状态、遗传因素、精神心理状态等。由于个体自身因素差异的客观存在，往往导致同一种疾病在不同个体中发生、发展和结局的自然史不一致。

    (2)霍桑效应(Hawthorne effect)：指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种趋向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关。

    (3)安慰剂效应(placebo effect) (4)潜在的未知因素的影响。

    2.设立对照的方式：

    (1)安慰剂对照：安慰剂(placebo)通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成份制成，不加任何有效成份，但外形、颜色、大小、味道与试验药物或制剂极为相近。在所研究的疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时才使用。

    (2)自身对照：即实验前后以同一人群作对比。

    (3)交叉对照: 即在实验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照组，干预措施结束后，两组对换试验。这种对照必须是第一阶段的干预一定不能对第二阶段的干预效应有影响。

     (七)盲法的应用：

    1.单盲(single blind)  只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是试验组还是对照组。优点是研究者可以更好地观察了解研究对象，可及时处理研究对象发生的意外问题；缺点是避免不了研究者方面带来的主观偏倚。

    2.双盲(double blind)  研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。优点是可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚，缺点是方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理。

    3.三盲(triple blind)  不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚。其优缺点基本上同双盲，从理论上讲该法更合理，但实际实施起来很困难。

    与上述盲法相对应的是非盲法，又称开放试验(open trial)，即研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，试验公开进行。这多适用于有客观观察指标的试验，例如，改变生活习惯(包括饮食、锻炼、吸烟等)的干预效果的观察。

    四、资料的收集与分析：首先对研究资料进行核对、整理，然后对资料的基本情况进行描述和分析。要注意防止偏倚的产生。

    (一)偏倚的防止：

    1.排除(exclusions)：在随机分配前对研究对象进行筛查，凡对干预措施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加实验者，以及不符合标准的研究对象，都应排除。经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推。

    2.退出(withdrawal)：指研究对象在随机分配后从实验组或对照组退出。这不仅会造成原定的样本量不足，使研究工作效率降低，且易产生偏倚。退出的原因：⑴ 不合格(ineligibility) ⑵ 不依从(noncompliance) 是指研究对象在随机分组后，不遵守实验所规定的要求。原因有：①实验或对照措施有副作用。②研究对象对实验不感兴趣。③研究对象的情况发生改变，如病情加重等。⑶ 失访(loss to follow-up) 是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等而造成失访。一般要求失访率不超过10%。

    (二)实验效果的主要评价指标：评价指标选择的基本原则 ①不但用定性指标并尽可能用客观的定量指标；②测定方法有较高的真实性和可靠性；③要易于观察和测量，且易为受试者所接受。具体指标如下：

     1.评价治疗措施效果的主要指标

   (1)有效率(effective rate)

    治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数

    (2) 治愈率(cure rate):

    (3)病死率(case fatality rate):

    (4) 生存率(survival rate)：

   2.评价预防措施效果的主要指标

    (1)保护率 (protective rate，PR)

    (2)效果指数(index of effectiveness, IE)

    (3)抗体阳性率

    (4)抗体几何平均滴度(GMT)：利用编码滴度计算抗体GMT，

    此外，治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及后遗症发生率、复发率等指标评价；考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价；对慢性非传染性疾病评价指标常用以下中间结局变量：(1)人群认知、态度、行为的改变；(2)行为危险因素的变化，如控烟、合理膳食等；(3)生存质量的变化，包括生理(身体)机能、心理机能、社会机能、疾病的症状体征等方面；(4)干预投入、产出效果评价等。

    五、研究中的伦理问题：实验前，应先做动物实验，初步验证此种实验方法合理、效果良好、无危害性。特别是设置对照时，必须以不损害受试者身心健康为前提，安慰剂对照一般是严格限制在不损害研究对象利益前提下进行的；应注意下列问题：

    (一)研究必须具有科学依据：要有严格的设计和充分的准备，以保证获得有科学价值的结果。

    (二)公平选择研究对象：充分考虑经济上贫困的人群(发病危险大)尽可能获得健康效益。

    (三)获得社区的知情同意：应当以信任度较高的文件或公告等形式向社会公众宣传，征得社区的同意或认可。

    (四)对照组的选择和“善后”处理：为了试验的目的而撤除已经存在的有效干预措施是不符合伦理的。如果预防或干预措施被证实有效，则应当对安慰剂或空白对照组参与者给予“善后”处理，即给予同样有效的预防或干预措施。

    (五)较长试验期限导致“延误”问题：现场随机对照试验的期限一般比较长，少则半年，多则几年甚或十几年，容易产生“延误”的问题。

第三节      临床随机对照试验

    一、定义：临床随机对照试验是在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。

    二、原理：临床随机对照试验是选定患有某种疾病的病人，可以是住院病人，也可以是非住院病人，将他们随机分为两组，试验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。

    三、基本特征：

    (一)一种特殊的前瞻性研究：并不要求每个病人从同一时间开始随访，但对随访的起点应有明确规定。

    (二)干预(intervention)临床试验包括实施某项预先设计好的治疗或预防措施。干预措施必须经过鉴定确实对人体无害后才能应用于临床。

    (三)临床随机对照试验必须有正确的实验设计：必须设立可与实验组比较的对照组，在研究开始时各组必须具有相似的基本特征或均衡性。

    (四)临床随机对照试验是在人体上进行的，因此不能强迫病人：在临床试验中只能鼓励病人接受某项新的治疗而停用任何可能干扰其疗效观察的其他治疗。在实验设计时应充分估计到不能坚持的病例，不能列入研究对象。在实验方案和资料分析时，应尽可能无遗漏地坚持随访所有研究对象并将其结果加以统计。

    四、临床随机对照试验设计基本原则。见第一节，但在临床试验中常使用标准疗法对照，是以常规或现行的最好防治疾病的方法作对照。适用于已知有肯定防治效应的疾病。

    五、主要用途：

    (一) 治疗研究：检验药物治疗、外科手术治疗、其他医疗服务方式或其它干预措施的效果。

   (二) 诊断研究：证实某一新的诊断性实验是否有效(既真实性、可靠性)。

    (三) 筛检研究： 证实能够用于大规模人群检验并在症状发生前期检查出疾病的检查方法的价值。

    (四) 预后研究：确定早期发现的患有某种疾病的病人可能发生什么情况。

    (五) 病因研究：确定某种有害物质，如环境污染，是否与疾病的发生有关。

    六、注意的问题：

    (一)临床依从性：是指患者执行医嘱的程度。

    1.高依从性的基本前提：(1)对所研究的疾病，其诊断必须正确。(2)防治措施应正确有效。(3)防治措施应利大于弊。(4)要建立衡量依从性的方法，以测量依从性改善的数量变化。(5)患者接受防治措施并坚持遵从医嘱，均应坚持自愿而不能勉强。

    2.衡量依从性的方法

   (1)计数患者剩余的处方药量衡量依从性。(2) 药物水平测定的方法  利用生化方法检测服药者血、尿、或唾液等的药物浓度，以确定患者的依从性。(3)从治疗的预期效果分析依从性：诊断正确，治疗合理，治疗效果与依从性之间应是正相关关系。(4)直接询问病人：根据调查表询问患者，从答案中判断病人的服药情况。

    3.低依从性的原因：(1)患者文化素养及医学知识的限制。(2)疾病的症状不明显或轻微，尚未影响患者的健康、生活和工作。(3)因经济和社会的原因而不能接受有效、系统的治疗。(4)某些治疗过于复杂或疗程太长，以致患者不易坚持。(5)某些措施的毒副作用太大，使患者终止治疗。(6)医务人员服务态度欠佳，或技术水平较低，使患者不满或失去信任。(7就诊手续繁杂困难。

    4、改善依从性的措施：(1) 加强卫生宣教，提高患者对疾病及遵从医嘱的正确认识和提高医生人际的能力。(2)防治措施力求简单方便。(3)提高医疗技术水平。用药要高效低副作用。(4)将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来，使病人服用方便，不易遗忘。(5)改进管理，使患者就医方便；改善医疗服务质量，取得病人充分合作。(6)社会和家庭的关怀和支持。

    (二)临床不一致性： 临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不相符，称为临床不一致性(clinical disagreement)。

    1.临床不一致性的发生情况：(1)采集病史中的不一致性：某些疾病的诊断治疗常依靠病人的主观描述，不同病人可能对同一种症状有不同的描述，不同的医生也可能对同种疾病或症状询问出不同的病史。(2)体格检查中的不一致性：不同医生检查同一病人，或同一医生先后两次检查同一病人，有时结果就不一致。(3)实验室检查中的不一致性：由于被检查对象的变异，检查者自身的变异，以及仪器、设备、试剂、条件等的变异均可造成结果不一致性。(4)诊断和治疗中的不一致性：根据临床表现或症状确定诊断的疾病及对非典型病例的治疗发生意见分歧。

    2.临床不一致性产生的原因：(1)被检查者的生理、心理反应差异  如血压、脉博等常受多种因素的影响而发生改变。(2)检查者的感觉的生理变异  不同医生的经验不同，视力、听力等亦有差别(3)检查的仪器、方法、试剂方面的问题，以及检查环境中的干扰因素等。

    3.减少临床不一致性的措施：(1)创造良好的诊断环境，保持整洁、安静、光线充足，不受任何干扰。(2)加强责任心，建立良好的医患关系。(3)加强人员训练，熟练掌握操作技术。(4)统一检查、诊断和治疗标准。(5)复查病史，引用旁证资料。(6)邀请专家会诊，邀请不了解病情的医生会诊，以核实临床资料的准确性。(7)应用适当的辅助检查技术。(8)在可能的条件下进行复查。

    (三)安慰剂效应

    安慰剂的剂型、大小、外观性状应与所研究的药物相同。使用安慰剂应当符合医学伦理道德。

    (四)向均数回归(regression to the mean)

    这是临床上见到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征有向正常回归的现象，称为向均数回归。例如血压水平处于特别高的病人中有5%的人，即使不治疗，过一段时间再测量血压时，也可能会降低一些。

第四节  类实验

    一、定义：一个完全的流行病学实验必须有对照、随机抽样分组、干预措施、随访观察结局这四个基本特征，如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就称为类实验。

    二、原理：对实验组施加干预措施，随访观察一段时间，比较实验组与对照组的结局差异，从而判断干预措施的效果。与真实验研究不同的是，类实验虽然有对照组，但没有随机分配，或完全没有对照组，作自身前后对照或与已知的结果作比较。

    三、研究设计：

    (一)不对等比较组设计：是没有随机分配的平行对照设计。

    (二)分组方法：组间分配不是随机的，采用的是配比技术，它包括：

    (1)个体配比：基本情况(如年龄、性别、教育程度和社会经济地位等)相似的两个(配比)或多个(配伍)个体，人为地分配进入实验组和对照组。

    (2)成组配比：使配比组间在各基本情况的频率分布上相似，如组间年龄构成比或平均收入水平相近。

    (3)整群配比：分配方法同成组配比相似，只是分组单位不是个体而是群组(如村、居委会等)。

    (三)样本大小：可参照社区实验中陈述的样本大小公式。

    (四)干预随访：须注意是：

    1.如何确定随访结局  随访的结局可以包括干预措施的急、慢性效应，或对健康危害的减少，如归因发病率或死亡率的下降。

    2.避免组间“沾染”(串组)  社区现场的情况很复杂，受试者行为受很多因素影响，因对照组个体可能主动寻求敢于措施，并改善有关行为，而发生“串组”的问题。

    (五)资料分析方法：基本分析方法同现场试验一样。

第四节   实验流行病学研究与队列研究优缺点的比较

    一、优点：

    (一)由于实验流行病学研究为前瞻性研究，需亲自追踪观察结局变量，因而不存在由回忆误差带来的信息偏倚。

    (二)由于研究对象是来自同一总体的随机抽样样本，且能够随机分为实验组和对照组，均衡性较好。因此，由于干预措施人为控制，实验组与对照组除干预措施外，其它基本特征相似，具有较高的可比性，减少了混杂偏倚。

    (三)实验流行病学研究为前瞻性研究，在整个试验过程中，通过随访将每个研究对象的反应和结局自始至终观察到底，实验组和对照组同步进行比较，最终作出肯定性的结论，因而检验假设的能力比队列研究强。

    (四)有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预与多种结局的关系。

    二、缺点：

    (一)整个实验设计和实施条件要求高、控制严、难度较大，在实际工作中有时难以做到。

    (二)研究费时间、费人力、花费高。

    (三)受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够，以致会不同程度的影响实验结果推论到总体。

    (四)研究人群数量较大，实验计划实施要求严格，随访时间长，因此依从性不易做得很好，影响实验效应的评价。

    (五)由于长期的随访，导致因为死亡、退出、搬迁等造成的失访难以避免。

    (六)由于实验组接受某种干预措施或对照组不接受某种干预措施，存在一定程度患病的风险，因而有时要涉及医德问题。