作者简介：张志成，男，医学硕士，第二军医大学外科学教授，现任海军总医院重症医学科（ICU）主任，担任全军重症医学会委员、中华医学会北京肠内外营养学会委员等多个学术职务。1990年率先在军内及北京地区开展了腹腔镜技术，使医院腹腔镜技术居国内领先地位。1991年结合国内实际，以主要设计者身份在国内创造性地首先应用改良经皮胆镜技术治疗胆囊疾患，该成果获军队医疗成果二等奖。近5年来主要从事危重症患者的监护治疗，特别是重症胰腺炎、严重感染、多脏器功能不全及心、肝、肾等器官移植患者的救治。
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ω-3脂肪酸在ICU重症患者的免疫调节作用及其可能机制

张志成
（中国人民解放军海军总医院，北京 100048）

关键词：脂肪酸，ω-3；免疫营养素；免疫调节
中图分类号：R151.43  文献标志码：A  文章编号：1002-266X(2010)16-0001-02

    营养配方中加入特定的营养素，不仅可以为机体提供能量和底物，还可以调控机体的炎症反应、增强免疫功能，所以又称为免疫营养素或免疫调节因子。ω-3多不饱和脂肪酸是免疫营养的重要组成部分，临床实践证明ω-3脂肪酸和其他免疫营养素如谷氨酰胺、精氨酸、核苷和核苷酸、膳食纤维等的应用可以减少感染性并发症的发生、促进伤口愈合。其在免疫调节方面的作用正在逐渐被重视。

1脂肪酸的组成
    脂肪酸分为必需脂肪酸和非必需脂肪酸。前者在体内无法合成，必须从体外摄取。必需脂肪酸主要包括ω-6和ω-3系脂肪酸。几十年来外科或危重患者营养支持应用的脂肪乳剂主要是以大豆油为基础，其中富含ω-6的亚油酸。亚油酸通过减饱和及延长碳链，可以转换成花生四烯酸（AA）。ω-3系脂肪酸因第一个双键的位置在3、4两个碳原子之间而得名。鱼油中富含ω-3脂肪酸。研究报道已确认鱼油中的ω-3脂肪酸，即二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）是生理活性物质，能调节脂类介质的合成、细胞因子的释放、激活白细胞活性和内皮细胞活化，进而调控感染、创伤等情况下机体的过度炎性反应，起到营养和药理的联合作用。

2不同类型重症患者临床应用的有效性
    急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是继发于感染或创伤等刺激后肺部的炎性反应失衡，其机制是促炎与抗炎介质以及氧化剂与抗氧化剂的失衡。ω-3脂肪酸的应用，可使加重炎性反应的白细胞三烯B4（LTB4）转化为活性较弱的LTB5系列，从而快速减轻肺组织的炎性反应，明显降低肺血管高压、减轻肺水肿，继而降低肺血管抵抗和渗透性。在ARDS患者中，ω-3脂肪酸应用数日后肺功即能明显改善。研究表明含有EPA和亚麻酸的肠内营养，可以改善氧合，缩短呼吸机的使用时间，减少继发器官功能障碍的发生和减少ICU住院日，并与该组患者支气管灌洗液中IL-8、LTB4浓度和白细胞数量的下降有关。在感染和感染性休克患者中，虽无充分的证据证实其临床有效性，但研究结果提示，ω-3脂肪酸能调节炎性介质和中性粒细胞功能，这两者都是影响感染性休克预后的重要因素。在大鼠急性坏死性胰腺炎模型中，输注ω-3脂肪酸较其他类型的脂肪乳剂更能降低胰腺的脂质过氧化反应和超氧化物歧化酶活性，组织学上胰腺坏死的程度也明显减轻。在腹部大手术患者中，应用ω-3脂肪酸乳剂，血中白细胞来源的类二十烷如LTB5明显增多，TNF-α和IL-6减少，IL-2表达明显下调，单核细胞HLA-DR表达受抑显著减轻。这些结果提示，术后应用含有ω-3脂肪酸的肠外营养不仅调节炎性介质和细胞因子的产生，而且减轻过度炎性反应和手术诱导的抗原递呈细胞功能下降。研究发现，即使短期使用ω-3脂肪酸，也具有免疫调节和器官保护作用。Heller等报道，含有ω-3脂肪酸的全肠外营养，可将患者病死率由SAPS Ⅱ评分预测的18.9%降低至实际的12%，并且鱼油剂量与患者预后密切相关。

3免疫调节机制
3.1对环氧合酶途径以及脂肪氧合酶途径的影响  人体免疫细胞膜磷脂包含6%～10%的亚油酸、1%～2%的双同型γ亚麻酸（DGLA）、15%～25%的AA。ω-3脂肪酸比例较低，EPA大概占0.1%～0.8%、DHA占2%～4%。ω-3脂肪酸能显著增加免疫细胞膜磷脂的EPA和DHA的含量，它们作为底物与AA竞争。AA产物如前列腺素E2（PGE2）和LTB4被认为是炎性介质，介导或参与调节诸如血小板聚集、血液凝固、平滑肌收缩、白细胞趋化、炎性细胞因子产生以及免疫功能等过程。而来源于ω-3脂肪酸途径的二十烷类产物（如PGE3替代PGE2，LTB5替代LTB4）似乎无明显炎性作用。所有鱼油治疗前后的比较均有统计学意义。当添加EPA，肝脏磷脂的EPA成分增高，刺激LTB5产生增高，PGE2产生减少，与以油酸喂养组相比，EPA组的二十烷类产物减少50%。现认为增加ω-3脂肪酸能够增加细胞膜磷脂ω-3成分，从而减少炎性二十烷类产生，增加非炎性二十烷类产生，以竞争AA与二十烷类合成的途径。减少炎症介质的产生。
3.2对膜受体介导的信号转导途径的影响  在感染和免疫炎症反应中，起重要作用的Toll样受体的激活，可以刺激细胞内核因子（NF-κB）的活化和COX-2的表达，诱导炎症介质的产生。DHA和EPA体外孵育鼠单核细胞，内毒素（Toll受体4激动剂）或脂蛋白（Toll受体2激动剂）刺激的NF-κB的活化和COX-2的表达受到抑制，并呈剂量依赖关系。细胞内信号MAPK激酶参与了内毒素刺激炎症介质的表达。细菌内毒素与其受体结合后，可通过细胞内酪氨酸激酶或G蛋白耦联的信号途径激活细胞内MAPK激酶，最终导致各种转录因子的核转录。在真核生物中，已确定出4条MAPK信号转导通路，即ERK通路、JNK通路、p38通路和ERK5通路。研究表明，ω-3脂肪酸对炎症疾病治疗功效的分子机制，包括通过丝裂原活化的蛋白激酶信号转导途径来调节炎症相关基因的表达。
    内毒素、细胞因子等细胞外的各种信息物质，通过跨膜受体介导的多条信号转导途径将信号转入细胞内，或直接作用于转录因子来调节基因转录，最后导致细胞行为的改变。其调控过程中核转录因子NF-κB、活化蛋白AP-1和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）起到重要作用。NF-κB通常与其抑制蛋白I-κB结合，形成稳定的二聚体存在于细胞质内，LPS刺激、生理应激等因素，均可导致I-κB被其特异性磷酸激酶激活而发生磷酸化，则迅速与NF-κB解离，变成单体的NF-κB，它能够转入细胞核内识别目的基因的转录信号，启动下游细胞因子基因的转录及各种细胞反应。ω-3脂肪酸对NF-κB的作用是抑制炎症因子产生及降低炎症细胞反应，调节免疫的重要机制。活化蛋白AP-1是独立于NF-κB的转录因子，也是炎症细胞促炎介质表达中重要的信号转导通路。体外研究发现，LPS诱导的MAPK激活级联反应，其级联反应下游进一步促使AP-1的活化。ω-3脂肪酸培养巨噬细胞后，LPS诱导的MAPK激酶中P42/P44和JNK/SAPK的磷酸化减弱，随后检测的AP21活性降低，在转录水平减少各种促炎介质的表达。PPAR能作用于许多细胞反应，如细胞增殖、炎症和凋亡。EPA和DHA能增加肾小管上皮细胞内PPAR表达，降低炎症介质产生；PPAR阻断剂使用后，会抑制EPA和DHA的抗炎作用。动物实验中，LPS诱导的抗炎介质IL4、IL-10的抑制能够被EPA减轻，与PPARγ表达增加密切相关。这些结果提示，ω-3多不饱和脂肪酸能够激活PPAR，经PPAR信号转导途径降低细胞的炎症及免疫反应。