山东医药2009年49卷16期：1-3.

专家述评：

对重型肝炎肝衰竭诊疗现状的思考

张晶

（首都医科大学附属佑安医院，北京 100069）

［关键词］肝衰竭；肝，人工；肝炎

［中图分类号］R575.3    ［文献标识码］A［文章编号］1002-266X(2009)16-0001-03

［作者简介］ 张晶，女，首都医科大学附属北京佑安医院人工肝科副主任，博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，北京市科技新星，863计划专家库专家，北京市丰台区医疗事故鉴定专家库专家。主要从事病毒性肝炎，特别是重型肝炎的临床诊断和治疗、发病机制和肝再生、人工肝治疗的临床应用和机理的研究。

重型肝炎肝衰竭是威胁患者生命的严重疾病，病死率极高。尽管随着肝移植、人工肝和内科治疗的进展，重型肝炎肝衰竭的治疗效果显著提高，但是由于其相对少见、进展迅速、难以开展临床对照研究等原因，与其他重症疾病相比，一直缺乏完善、系统、规范的治疗方案。特别是由于国内外重型肝炎肝衰竭在病因、定义、预后、治疗等方面的巨大差异，不能照搬国外的经验，因此，国内学者在积极借鉴国外同行经验的同时，应积极开展科学的临床和基础研究，建立一套适合我国重型肝炎肝衰竭特点的理论和实践体系，提高诊断和治疗水平。

1深入研究中国重型肝炎肝衰竭的临床、病理特征和发病机制，构建完整统一的疾病概念和内涵体系

重型肝炎肝衰竭是各种原因导致短期内大量肝细胞坏死，引起的一组具有相似临床表现的症候群，如凝血机制障碍和高度黄疸、肝性脑病和腹水等。重型肝炎肝衰竭是一个功能诊断，只要肝功能损伤达到一定程度都可以诊断为肝衰竭。在这个名称下，涵盖着不同类型的疾病，如病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病等。由于重型肝炎肝衰竭在诊断、治疗和转归方面的相似性，因此无论国内还是国外，临床上常常把这些不同的疾病归纳在一起进行分析和讨论。但是，由于国内外引起肝衰竭的病因不同、诊断标准不同，临床表现和预后也存在很大的差异，因此国外的经验不能直接借用。例如，在国内，重型肝炎肝衰竭常常是乙肝病毒引起的（占全部病因的80％以上），而国外则以药物性和酒精性肝病为主；国内的肝衰竭常发生于慢性肝炎和肝硬化基础上，而国外则强调“无肝病基础”的急性过程；国外急性肝衰竭最突出的临床表现是肝性脑病，病情进展快，患者迅速死于脑水肿和脑疝，而国内则以高度黄疸和凝血功能低下为主要表现，肝性脑病较少，病情进展相对缓慢，患者常死于消化道出血、肝肾综合征、肝性脑病、感染等终末期并发症。国外肝衰竭的非肝移植生存率大约为15%，国内为50%~70%。这些特点决定了我们不能照搬国外的有关指南，而必须在严格的临床研究的基础上，系统总结我国以乙型肝炎为主的重型肝炎肝衰竭的流行病学特征，细致地描绘其临床特点，总结肝脏的病理特征，归纳影响临床转归的因素，并结合基础研究的成果，构建完整统一的疾病概念和内涵体系，准确划分病期和分型，从而使其作为一个独立的疾病类型得到国际学术界认可，为临床治疗、预后判断和基础研究奠定基础。

2借鉴国外经验，提高重型肝炎肝衰竭的内科治疗水平

国内多年以来对促进肝细胞再生、改善微循环、保护肝细胞膜等针对肝衰竭 “发病机制”的疗法进行了大量临床研究，但是由于多种原因，目前还缺乏高等级的循证医学证据证明这些药物的适应证、应用时机和确切疗效。近年来，美国肝病研究协会（AASLD）、美国急性肝衰竭研究小组（ALFSG）和英国皇家大学医院（KCH）系统地归纳了急性肝衰竭的诊断流程、监测方法和治疗重点，特别是重点总结了ICU的监护和治疗的要点，值得国内医生借鉴。

重型肝炎肝衰竭总的治疗原则是：识别并去除引起肝衰竭的原因；最大限度改善患者的内环境和提供器官功能支持，为肝脏再生提供条件；防治并发症；早期识别肝脏不能充分再生的患者以便提高肝移植手术的成功率。

早期全面规范筛查明确病因对于重型肝衰竭的治疗和抢救非常重要，原因有两个：第一，可以针对病因开展特异性治疗。例如，对于乙型肝炎患者，如HBV DNA阳性，应尽早给予快速强效的核苷类似物抗病毒治疗；对于毒蕈中毒、药物中毒和Wilson病引起的肝衰竭，可给予血液净化治疗以清除毒物和过量的铜离子；自身免疫性肝炎可尝试给予糖皮质激素，部分患者会取得良好的疗效。第二，病因是最好的预后指征之一，不同病因引起的肝衰竭预后截然不同，明确病因有助于准确判断预后，甄别必须进行肝移植的患者，及时转换治疗策略。例如，以肝衰竭起病的自身免疫性肝炎病死率极高，因此一旦确诊应尽快列入肝移植名单；急性缺血性肝损伤患者几乎不会因肝衰竭死亡，治疗的重点在于纠正循环衰竭，肝功能会随之迅速恢复；妊娠急性脂肪肝/HELLP综合征最重要的抢救措施是终止妊娠，给予足够支持治疗，极少有产后需要肝移植者；而对乙酰氨基酚中毒因有特效的解毒药—乙酰半胱氨酸，预后相对良好，因此应在预后判断的基础上给予积极的药物治疗；急性布加综合征引起的肝衰竭应首先考虑肝移植治疗。总之，明确重型肝炎肝衰竭的病因对诊断和治疗都具有重要的意义。

科学合理的基础治疗是其他各种治疗能够较好发挥疗效和促进肝脏再生的基础，因而必须给予高度重视。基础治疗的具体内容包括维持血液动力学平衡、维持水电解质酸碱平衡、充分合理的营养支持治疗等。营养支持治疗应根据患者的病情变化随时进行调整，列出已缺乏的、生理必需的和将来可能发生变化的各种营养素，并将之与患者每日的进食量和入量一同记录在案以备考查，对于保持基础治疗的连贯性和合理性非常重要。但是，目前国内外对重型肝炎肝衰竭患者营养代谢异常的观点不完全相同，尚未形成统一的意见。国内研究认为这些患者不存在明显的高代谢状态，但是供能物质的比例发生了变化：正常人以葡萄糖为主要的供能物质，而患者以脂肪为主，因此建议补充足量的葡萄糖以降低脂肪的消耗。国外研究认为这些患者基础代谢率比正常人高出20％～30％，建议补充足够的能量。国内外研究结果的差异可能源于研究对象的不同，因此重型肝炎肝衰竭患者代谢的特点还需要在准确分型的基础上，针对不同病因、不同病程和不同病期进行深入研究，以期建立一套简单有效的营养状态评价方法，并制定具有针对性的营养支持治疗方案。

一般来说，重型肝炎肝衰竭致死的原因均为严重并发症，如脑水肿和脑疝、严重感染或消化道大出血等。因此，应在明确重型肝炎诊断后立即给予预防性措施，如抑制胃酸、保持血钠和白蛋白水平、慎用肾毒性药物等。其中，感染的预防一直是临床关注和研究的重点。目前认为口腔和咽部细菌吸入是肺炎发生的主要原因，建议使用复方氯己定含漱和床头抬高来预防肺炎。预防性应用抗生素的利弊还存在有争议。Bernal等认为对于任何急性肝衰竭的患者，只要诊断为肝性脑病或者其他器官衰竭，或者没有肝性脑病但是符合系统性炎性反应综合征（SIRS）的特点，或者满足肝移植条件的任何患者都应给予抗细菌和抗真菌药物。预防性应用抗生素的益处在于可以降低感染发生率（但不能提高生存率），但不给抗生素预防性治疗则可以保持抗细菌和真菌药物开始于较低阈值使用，因此关于这一点尚未达成一致意见。

综上所述，经过多年国内外专家的共同探索，目前已经初步建立了重型肝炎肝衰竭比较完善的内科和ICU治疗方案。虽然主要的治疗意见来自于国外的研究中心，但是对国内的重型肝炎肝衰竭患者的治疗也具有一定的指导意义。重型肝炎肝衰竭的治疗跨越传染病学、肝脏病学、重症医学领域，不论患者是否在ICU进行治疗，都应借鉴重症监护、营养支持、器官支持方面的经验和理念，并针对中国重型肝炎肝衰竭患者的主要群体—乙型慢加急性肝衰竭患者的临床特点，加以改进和完善，在深入研究其免疫功能、营养代谢、感染谱、血液动力学紊乱、微循环障碍、肝细胞再生特点的基础上，建立针对性更强的内科治疗方案。

3加强预后判断研究，建立内科—人工肝—肝移植总体治疗策略，提高总体生存率

肝衰竭的治疗方法有三种，即内科药物治疗、人工肝治疗和肝移植。各种不同治疗方法之间的衔接和转换，特别是肝移植手术的选择，对于患者来说是非常重要的。不管是对一个可能恢复并存活的患者进行了肝移植，还是一个预后非常差的患者错失了肝移植的机会，对患者而言都是非常不幸的。只有正确的评估预后，才能准确甄别肝移植手术的对象。对所有急性肝衰竭患者而言，正确的预后评估对其存活和长期生活质量都具有十分重要的意义。

目前应用较广的评分系统均为国外建立的评分系统，主要有KCH标准、Clichy标准、APACHE Ⅱ评分和MELD评分等。此外，还有人尝试SOFA评分以及一些单因素指标进行预后的判断。由于预后判断对于治疗策略的转换非常重要，因此对其的研究从未中断，一些重要的指标，如病因、血清总胆红素、INR、PT、血肌酐、年龄等已经被公认为最重要的预后指标。我国医生针对乙肝为主的重型肝炎患者也建立了多个预后判断模型，但迄今为止仍没有非常满意的、得到同行公认的预后判断模型。

纵观所有模型，均是以表示病情严重程度的指标作为模型的参数。但是，重型肝炎与肝硬化的重要区别之一就是强大的肝脏再生潜力：肝硬化患者通过肝再生恢复的可能性很小，而重型肝炎肝衰竭患者虽然病情极为严重，但是却有可能通过肝再生完全康复和长期存活。因此，适合于肝硬化患者的MELD模型、Child评分等预后判断系统用于重型肝炎肝衰竭时，准确性显著下降，即同样分数的肝硬化患者与重型肝炎肝衰竭患者预后可能完全不同。为此美国肝病协会认为MELD评分不能用于评价急性衰竭的预后。临床上普遍应用的反映肝脏再生的指标是AFP，但是在既往的研究中，仅Clichy模型中有AFP这一项。近期美国急性肝衰竭小组研究提示，AFP在反映肝再生能力和判断预后方面具有重要意义，但是必须动态比较。此外，国外的急性肝衰竭病情进展比较迅速，患者常常在数天之内死亡（等待肝移植时间平均为3 d），而国内患者病情大多比较缓和（数周至数月），因此患者在发展为严重的终末期肝病以及脑水肿等严重并发症之前，有更多的机会获得肝细胞再生。因此如何更好地利用AFP，或者寻找更好的肝再生血清学指标，是提高预后判断准确性的可能途径。

重型肝炎与肝硬化的另一个不同点是病情变化迅速，资料收集困难。相对重型肝炎来讲，肝硬化病情相对稳定，肝脏储备功能短期内变化不大，因此，以一个时间点的肝功能检测数值代表肝脏的功能是比较准确的。而重型肝炎肝衰竭则不同，病情可能迅速好转，也有可能迅速恶化。因此，肝功能的动态变化趋势有可能比单个时间点的指标具有更大的预后判断意义。肝性脑病前期时间（从发现黄疸到出现肝性脑病的时间）能够一定程度上反应肝衰竭发展的速度，曾被认为与预后有关。动态MELD评分判断肝硬化患者预后也被认为优于单独应用。Bambha等研究表明连续的MELD评分预测肝移植候选人的死亡率明显优于基础MELD评分：对于任何一个既定的MELD分数，在最初的30 d内，MELD变化的大小和方向（Delta MELD）是一个非常显著的独立预后因素：MELD分数在30 d内增加5分以上的患者死亡率增加2倍。此外，美国ALFSG目前正在尝试另一个预后判断方法，即在统一病因和昏迷严重程度的前提下，评价其他实验室和临床指标的预后意义，以此来解决患者入院时病情严重程度不一和变化迅速带来的预后判断的难题。初步分析表明，预后较好的病因包括对乙酰氨基酚、甲型肝炎病毒和缺血性肝损伤，预后的独立预测因素为血肌酐、总胆红素和凝血酶原时间国际标准化比值（INR），目前还在进行深入的研究。

在预后判断中需要注意的另一个重要影响因素是病因。如前所述，重型肝炎肝衰竭是一组具有相似临床表现的由多种病因引起的临床综合征，不同病因引起的肝衰竭即使病情严重程度相似，但预后可以完全不同。由于对乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭预后要显著优于其他病因，在KCH模型中把对乙酰氨基酚单独列出，MELD模型也把酒精性肝病单独列出。Nazer等还针对Wilson病引起的急性肝衰竭建立了专门的预后判断公式。由此可见，尽管重型肝炎肝衰竭临床表现极为相似，但在预后方面仍有必要按照病因区别对待。在我国，80％以上的病因为乙肝，应针对该病因进行详细的研究，建立针对乙肝肝衰竭的预后判断模型。应该说，我国在建立预后判断模型的临床研究方面具有得天独厚的优势：病因集中，病例数量巨大，病情进展相对缓慢，肝移植数量少，对预后判断的干扰小。因此，应建立大样本、多中心的前瞻性研究队列，借鉴国外的成熟模型和新发现的独立预后指标（如前炎症因子、血清磷酸盐、体质量指数、动脉血氨以及某些生物标记物等），与统计学专家合作，争取建立基于临床常用指标的、针对不同病因的、包括反映肝脏坏死程度和再生程度指标的、动态的预后判断模型。

4细化非生物型人工肝的适应证和治疗时机，系统评价非生物型人工肝疗效

经过多年的不懈努力，人工肝支持治疗以其良好的安全性、较低的价格和易操作性已经成为广泛应用的治疗方法，目前国内已有数百家医院能够开展人工肝治疗，主要以血浆置换为主；在国外主要以分子吸附再循环系统（MARS）为主。尽管在人工肝支持下，部分患者顺利过渡到肝移植手术，甚至部分患者肝脏功能自发恢复，但是非生物型人工肝究竟能否提高患者的生存率一直没有定论。原因是多方面的，最主要的原因是难以开展严格对照的随机临床试验，不能借助随机方法减少其他因素对预后的影响，影响了人工肝疗效的判断。此外，由于缺乏对肝脏损伤和再生机制的深入了解以及现有预后判断模型的局限性，不能对肝衰竭这一群体进行更细致精确的划分，甄别出真正适合治疗的患者，难以确定恰当的适应证和治疗时机，也是影响人工肝疗效评价的原因之一。对不可能康复的患者进行人工肝治疗，其结果必然是失败；对可能通过药物治疗康复的患者进行人工肝治疗，其疗效必然不能优于单纯药物治疗。因此，人工肝技术作为一个治疗方法，一方面其本身的疗效有待于进一步提高，如开发生物型人工肝等；另一方面，针对现有方法，确定其应用时机、适应证和疗效还有待于开展大样本的前瞻性、随机、对照研究，或者还需要以更好的对肝细胞死亡和再生的分子机制的深入理解为基础和前提。

综上所述，重型肝炎肝衰竭的诊断、治疗和预后判断是临床医生面临的最主要问题，虽然已经取得了许多重要的成果，但是仍然缺乏适合我国国情和疾病特点的完整的理论和实践体系，需要临床医生、病理学家、免疫学家和统计学家通力合作，共同攻克重型肝炎肝衰竭这一重大难题。