生存时间资料与生存分析

一．生存时间资料及其特点

        这类资料含有结局和时间两方面信息，它起源于寿命统计，通过随访收集，特称为生存时间资料。生存时间资料的统计方法简称为生存分析（survival analysis），它常用于随访研究，也适用于疗效评价（痊愈或显效为阳性）和追踪研究（发病为阳性）。生存分析大体上可分为参数法、非参数法和半参数法3种类型。

1．生存时间资料的特点

（1）数据结构

①  生存时间资料的记录：

    记录的项目包括开始观察日期、终止观察日期、结局，以及协变量（研究因素与混杂因素）。

②  生存时间的类型：

     生存时间（survival time）是指观察到的存活时间，其中有两种类型:

A.完全数据（complete data）：指从起点至死亡所经历的时间，即死者的存活时间。

B.截尾数据（censored data）：生存时间观察过程被人为地截止称为截尾（censored），又称删失或终检。从起点至截尾点所经历的时间称为截尾数据，习惯上在时间上标注“＋”表示截尾。

 

   完全数据提供了病人确切的生存时间，是生存分析的主要依据；截尾数据也提供部分信息，说明病人在某时刻之前没有死亡，一般用于确定暴露人口。

③ 生存时间资料的特点:

A.效应变量有2个：一是生存时间（天数），二是结局（死亡与否、是否阳性等）。

B.存在截尾数据。

C.分布类型复杂：生存时间资料常通过随访获得，因此观察时间长且难以控制混杂因素，故其分布长呈偏态，影响因素较多，规律难以故测。

 

    因此，生存时间资料不宜简单地计算死亡率，也不能简单地计算生存时间的平均数，必须将两者结合起来分析才能准确地反映疗效和预后的好坏程度，即必须用生存分析方法作统计分析。

 

（2）统计描述

 

   一般的统计描述属于空间分布范畴，侧重于集中趋势（如平均数、死亡率）和离散趋势（如标准差）。生存时间资料的分布属于时间分布，强调时间过程和截尾数据，故死亡强度必须用概率表示，生存时间不能计算平均数，此外还要有将时间与死亡率结合在一起的指标。常用的统计描述指标有：

 

①死亡率、死亡概率、生存概率

 

A．死亡率（mortality rate，death rate）：记为m，表示在某单位时间里的平均死亡强度频率，描述过去的，已经发生的情况。年内死亡率的计算公式为

       m＝年内死亡数/年平均人口数×1000‰

    年平均人口数有多种估计方法，常用年中人口数代替，或按下式估计

     年平均人口数＝（年初人口数＋年底人口数）/2

     年初人口数是指该年起点的人口数（包括恰好在起点处死亡或截尾者，下同）

 

B．死亡概率（mortality probability）:记为q，是指往后一个时段内死亡的可能性大小（概率预测未来的，即将发生的情况）。年死亡概率的计算公式为

        q＝年内死亡数/年初观察例数

        若年内有截尾，则分母用校正人口数，例如，

        校正人口数＝年初人口数－（截尾例数/2）

     死亡率与死亡概率两者的计算和意义都有区别，即计算时公式中分母不同；死亡率反映年平均死亡强度，而死亡概率表示往后一年死亡的机会大小，

 

C．生存概率（survival probability）:记为p，是死亡概率的对立面，指往后活满一个时段的可能性大小。年生存概率表示往后再活一年的机会大小，其计算公式为

         p＝1－q＝该年活满一年人数/年初观察例数

    分子部分即年底尚存人数，若年内有截尾，则分母用校正人口数。

 

② 生存率及其标准误

 A．生存率（survival rate）：记为S(t)，是指病人经历给定的t个单位时间之后仍存活的概率。生存率是一种习惯叫法，其实质是累积生存概率（cumulative probability of survival）。若无截尾数据，其公式为

          S(t)＝P(T≥t)＝t时刻仍存活的例数/观察总例数

    其中T为病人的存活时间。上式的定义和意义都很明确，但如果含有截尾数据，则观察总例数将难以确定，故此式一般不能直接应用。

    当含有截尾数据时，可利用概率乘法原理估计生存率。假定病人在各个时段生存的事件独立，各时段的生存概率为p_j，j＝1，2，…，k，则应用概率乘法原理得累积生存概率估计的公式为

          S(t_k)＝P(T≥t_k)＝p₁p₂…p_k

     该公式可用校正例数方法处理截尾数据，此外，式中的还可以根据应用背景给予不同定义（公式），便于引入协变量作多因素分析（见后）。

B．生存率的标准误：生存率的标准误有不同的估计方法，其中Greenwood’s法（1926）比较常用，其公式为

          SE（S(t_k)）＝…

C．生存曲线（survival curve）：是指将各个时点的生存率连接在一起的曲线图。按上式估计的生存率是间断性的，曲线性状分为两种类型：

a.阶梯型：小样本资料用直接法估计的生存曲线。

b.折线型：大样本资料用频数表法估计的生存曲线。

 

③ 半数生存期及其四分位数间距

病人治疗后至死亡所经历的时间跨度即是生存期，但截尾病人的存活时间不是生存期的真值。半数生存期及其四分位数间距的意义同普通的百分位数，但因生存时间资料存在截尾数据，故不能采用普通百分位数的公式计算，一般通过生存率反推时间的方法来估计。

A．半数生存期（median survival time）：又称中数生存期，记为T₅₀，其定义为

             T₅₀＝生存率为0.5时所对应的时间

      它表示有并且只有50％的个体可活这么长时间，它反映生存期的平均水平。

B．四分位数间距：记录为Q，表示中间半数病人生存期的分布范围，它反映生存期的离散程度，其定义为

              Q＝T₂₅－T₇₅

        式中T₂₅和T₇₅分别是25百分位数和75百分位数，其估计方法同半数生存期。

 

（3）资料要求

生存时间资料协变量的要求同一般统计资料，但对应变量有特殊的要求：

① 死亡例数和比例不能太少  这类资料的样本大小主要看死亡例数和比例，而不是总例数，因其信息主要由死亡病例提供，死亡病例少则信息量小，死亡比例小则易出现偏性。

② 截尾原因无偏性

③ 生存时间尽可能精确

 

二．小样本生存率的Kaplan-Meier估计

  此法直接用概率乘法原理估计生存率，故又称乘积极限法（Product-limit method），它由Kaplan-Meier于1958年提出，故又称Kaplan-Meier法（记为KM法）。这是一种非参数法，主要用于小样本资料的生存率估计。

1．生存率估计

2．生存曲线

 

三．大样本生存率的寿命表法估计

1．生存率估计

2．结果分析

3．生存曲线

 

四．生存曲线比较的假设检验

1．Log rank检验的基本思想

     Log-rank检验的基本思想是实际死亡数与期望死亡数进行比较。

2．Breslow检验

3．组间差别大小的度量

Log-Rank与Breslow检验不计算描述性统计指标，当检验结果有统计学意义时，可通过以下几个途径来考察效果的好坏和差别的大小。

①生存曲线图（或表）目测判断

②半数生存期比较

③相对危险度RR（Relative Risk）比较

  相对危险度是因素效应指标，反映因素作用的相对大小。

4．生存分析中需注意以下几点：

①方法选择

   Log-Rank法将所有四格表一视同仁，因四格表例数是逐渐减少的，所以它实际上相对重视了远期效应；而Breslow法以四格表的例数为权重，则相对重视了近期效应。要根据对近期效应和远期效应的重视程度来选择方法。实际应用中常同时计算这两种统计量，当两者结论一致时，可认为近期与远期疗效都有差别（或都无差别）；若Breslow法拒绝H₀而Log-Rank法不拒绝H₀，则说明近期疗效有差别而远期疗效无差别，反之亦然。

②应用条件

  除了生存资料的基本要求之外，还要求各组生存曲线不能交叉。若出现这种交叉，则提示可能存在混杂因素，应采用多因素方法来校正混杂作用或分段统计分析。