英国糖尿病前瞻性研究于1977-1991年,在英国的23个中心,共有5102例新确诊的2型糖尿病患者参加了该项研究,对病人进行了平均为期10的随访,以便确定 ①药物强化治疗降低血糖在临床上是否有益即能否减少心血管和微血管并发症 ②各种磺脲类药物、双胍类药物(二甲双胍) 或胰岛素应用是否具有特殊的治疗利弊。另外,为了确定降压治疗的优点及使用血管紧张素转化酶抑制剂 (卡托普利)或 β受体阻断剂(阿特洛尔)是否能有特殊的治疗优点或缺点,将患高血压的2型糖尿病患者随机分成“严格 ”控制和“不太严格 ”控制血压组。

UKPDS得出以下重要结果和结论：

1：ukpds的结果证实：与常规治疗组7.9%的HbA1c中值相比,HbA1c中值可达7.0%的强化治疗 ,能使2型糖尿病的视网膜病变、肾脏病变及可能的神经病变通过降低血糖而有所改善, 微血管并发症的总发生率降低25%。

2:这些研究结果进一步证实了高血糖是这些并发症的病因或主要的因素。UKPDS资料的流行病学分析表明:发生微血管并发症的危险性与血糖过高之间持续相关,即HbA1c每下降1个百分点(例如9%降至8%),并发症就减少35%。

3:研究结果证明:只要HbA1c低于8.0%, 即使血糖仍在高血糖范围,发生并发症的危险性仍显著降低。但却没有证据表明血糖高于正常水平(即HbA1c>6.2%时)发生微血管和心血管并发症的血糖阈值。

4:这些研究结果肯定了以前的结论,根据观察研究、病理学研究和3个随机临床试验(DCCT、斯德哥尔摩糖尿病干预研究和日本研究)的结果得知,降低血糖有利于减少并发症。

5:降低血糖对心血管并发症没有显著的影响,发生致死性或非致死性心肌梗塞及碎死的危险性下降16%(P=0.52,无统计学意义)。

6:流行病学资料表明:发生心血管并发症的危险性和血糖过高之间呈连续相关。HbA1c每下降1个百分点(例如9%降至8%),与糖尿病相关的死亡率(发生率)下降25%,总死亡率(发生率)下降7%,致死性和非致死性心肌梗塞率（发生率）下降18%。

7:在接受胰岛素治疗的患者中,发生严重低血糖的最高年平均发生率为2.3%。

8:研究结果表明,血压平均下降至19.2/10.9KPa,则会显著降低脑血管意外与糖尿病相关的死亡、心力衰竭、微血管并发症及失明等的发生率。

9:流行病学分析显示:发生上述并发症的危险性和血管收缩压之间连续相关。但尚无证据表明收缩压在17.3KPa以上是发生并发症的阈值。

1:UKPDS是如何运作的?

UKPDS的设计目的明确,患者的随机抽样直接按事先确定的方案进行。实验室和临床试验均按已被大家接受和认可的方法学进行,所有最终结果均完整地记录在案。大量的研究对象及其多样性为其结果适用于美 国的男女2型糖尿病患者提供了良好的保证。UKPDS原来是设计来比较用四种药物的单一药物“强化治疗方案”和饮食控制 ,对2型糖尿病心血管和微血管并发症影响的直接随机抽样临床试验。
所有患者被随机分为三个单一药物治疗组 ,即氯磺丙脲、优降糖和胰岛素。在超体重患者的亚组中,以二甲双胍作为单一治疗药物并与对照组和其他三种药物组进行比较。 该研究基本而主要的问题是研究降低血糖是否有益.因此,所有强化治疗组的治疗目标为空腹血糖(FPG)<6.0mmol/L, 常规饮食治疗组FPG<15mmol/L。治疗目标如此大幅度的差异意味着可以保证得到不同的血糖值,以便验证主要假设。但要检验主要假说,似乎任何单一口服药物治疗均不能维持强化治疗的目标。因此采用 了胰岛素或二甲双胍与磺脲类药物联合治疗(现在已包括原来分配接受胰岛素和磺脲类药物治疗的患者)和常规治疗(原来随机分配接受饮食治疗的所有患者)进行比较。必须指出:饮食控制组有可能不能始终保持单用饮食控制,当该组患者时FPG>15mmol/L,也应用其它治疗组使用的相同药物进行治疗。最终在饮食控制组中有80%的患者需要一种或多种与治疗组相同的药物治疗,这些病人可作为药物治疗组的对照组。因此,每个药物治疗组的所有疗效均因交叉而变得含混不清了,难以区分药物的特殊疗效。例如在对照组的总治疗个人年中,用于单纯饮食控制的时间仅占58%,单用磺脲类或磺脲类与其它药物联合治疗的时间为25%,二甲双胍治疗的时间为12%,胰岛素治疗的时间为15%。在肥胖患者亚组中,个人年的82%按方案单独应用了二甲双胍或与其它药物合用,而肥胖对照组则只有个人年的10%单独应用 了二甲双胍或与其它药物合用。一方面,由于药物交叉使常规治疗组与强化治疗组的最终疗效差异更为明显；而另一方面,治疗交叉的出现和增加降低了我们对在各种药物中已观察到或尚未观察到的差异的信任度。值得注意的是UKPDS所作的主要分析与DCCT所作的分析是一致的。在这两个研究中 ,对为了达到接近正常血糖水平而设计的强化治疗和常规治疗进行了比较。

2:UKPDS对我们了解糖尿病并发症在生物学有何贡献?

UKPDS的研究结果肯定并扩大了以前支持高血糖及其后果是糖尿病微血管并发症主要原因的假设。UKPDS晚期微血管并发症的危险度和的早期微血管并发症颇为相似。这提示高血糖不论发生在一生的早期或晚期,不管发生高血糖的基本原因是什么,高血糖的存在是一种毒性状态。通过流行病学分析,UKPDS还证明,心血管并发症的发生和微血管病变的发生均与高血糖持续相关,而且二者在方式上是相似的。然而UKPDS未能确切地证实：与常规治疗相比 ,强化治疗降低的血糖可以降低发生心血管并发症的危险性,因此高血糖在心血管并发症中的作用仍不清楚。

3:UKPDS的研究结果提示2型糖尿病患者的血糖和血压控制在什么水平?

常规治疗组(7.9%)和强化治疗组(7.0%)所达到的HbA1c中值水平均低于目前美国2型糖尿病患者的HbA1c平均水平(8.5-9.0%)。造成这种差别的原因极可能是参加研究的患者一般是新诊断的早期糖尿病患者,而总体人群的HbA1c水平则反映的是糖尿病患者不同病期HbA1c的平均值。当与HbA1c中值为7.9%的常规治疗组相比时,HbA1c中值为7.0%的强化治疗组10年间并发症有明显下降。经流行病学分析未发现高于HbA1c正常值6.2%的血糖阈值。因此,UKPDS的结果强调:对2型糖尿病的治疗应积极努力降低血糖水平 ,尽可能地使之接近正常水平。UKPDS有关血压的研究结果表明,积极治疗高血压,即使是轻中度的高血压,也会有益于病人。持续将血压降到正常范围也能减少并发症。因此血压应保持在美国糖尿病协会和其它机构以前所建议的17.3KPa/11.3KPa以下。

4:积极控制血糖和血压的危险是什么?

在UKPDS中,在血糖达到控制水平的患者中,有少数病人发生了与所用药物无关的较为严重的低血糖。在强化治疗的27000病人年中有1例死于低血糖。因此发生低血糖的危险性不能作为妨碍使 HbA1c达到正常水平治疗的依据(原文如此—摘译者)。如上所述,UKPDS的研究引起了人们对磺脲类药物可能引起心血管病发作或死亡的关注。但UKPDs研究表明,与常规治疗相比,用磺脲类药物进行强化治疗,并未发现心肌梗塞或与糖尿病相关的死亡率有所上升。部分而不是全部过去的观察性研究提示,血浆胰岛素的水平可能与心血管疾病的危险性增加有关。但UKPDS的研究结果表明,接受胰岛素治疗甚至空腹血胰岛素水平高于常规治疗的患者,心血管疾病发作和死亡率并未增加。所以,用胰岛素或磺脲类药物进行强化治疗的益处超过了其潜在的危险。

5:不同强化疗法之间有何区别?

在主要试验中,胰岛素强化疗法和磺脲类强化疗法之间在糖尿病并发症和不良心血管反应方面无明显差异。值得注意的是:应用磺脲类药物和胰岛素均未观察到有心血管疾病或死亡增加,尽管这两种药物与常规治疗组相比均能引起体重增加和高血浆胰岛素水平。这就再一次证明,不能归咎于胰岛素能导致动脉硬化疾病 ,磺脲类药物对致命的心血管毒性也没有责任。对担心可能产生这些严重副作用的医生们也可以比较放心地应用这些药物来降低血糖,使患者从中获得益处。

6:二甲双胍疗法在 中的作用及结果如何?

由于应用二甲双胍方法的不同和每个实例所观察到的相互矛盾的结果,所以这个问题需个别讨论。最初方案包括肥胖患者接受二甲双胍和其它药物的强化治疗,与常规治疗的病人相比,起始就接受二甲双胍强化治疗的患者,发生与糖尿病有关的终点与死亡、其他所有原因引起死亡和心肌梗塞的危险性均有所下降,这些危险性大约下降了1/3(P<0.02)。二甲双胍对心血管疾病的这种有益作用,可能与二甲双胍治疗不引起体重增加和/或二甲双胍对胰岛素抵抗综合征有部分疗效有关。但令人意外的是未观察到微血管并发症有明显的下降.在研究工作的后期, 原分配接受磺脲类药物治疗的537例肥胖和正常体重患者,由于血糖不能维持在设计的目标范围,而被随机分配到继续磺脲类药物治疗组或加用二甲双胍组。同时为了保持FPG<15mmol/L和患者没有症状,给25%单用磺脲类药物治疗的患者加用了二甲双胍，这使两组间的比较发生了混乱。为了理顺已观察到的二甲双胍治疗肥胖患者的益处 、确定二甲双胍与最大剂量磺脲类药物合用所产生的益处,在亚组分析时将两个亚组研究的结果进行了合并。我们认为该分析法不能解决二甲双胍的难题,即不能肯定联合治疗是否安全。是否在二甲双胍和磺脲类药物之间存在着一些特殊的不良反应机理,这只能等新的设计合理的、随机的安慰剂对照试验来加以确定了。在进行这样的试验之前,我们认为对目前二甲双胍单用或与磺脲类药物联合应用的原则无须改变。

7:控制血压的作用是什么?

象UKPDS那样“严格地控制血压 ”,的确能使发生心血管和微血管并发症的危险性显著降低24%-56%,心肌梗塞的危险性下降21%, 但无统计学意义(P=0.03)。“严格血压控制组”(平均19.2/10.9KPa)或“次严格血压控制组”(平均20.5/11.6KPa)的不良反应类型和次数与一般文献报道无差异。UKPDS还对ACE抑制剂和β受体阻滞剂的抗高血压治疗进行了比较。结果显示这两种药物在降低与糖尿病相关的死亡、心肌梗塞和各种微血管病变等观测指标上无差别,对微量蛋白尿和蛋白尿的影响也无明显差别。虽然β受体阻断剂组病人在降压效果上比血管紧张素转换酶抑制剂稍好一些(收缩压0.133KPa,舒张压0.267KPa,)但二者的疗效无明显差别。由于参加UKPDS研究的人肾脏病发生率低 ,所以尚不清楚是否有足够的资料来观察这两种药物对肾脏病进展的保护作用。我们的结论是这两种用来降血压的药物同样安全有效 ,用于治疗无并发症的2型糖尿病的高血压均可收到良好的效果。注意,强化和常规降糖治疗研究中的患者均可以从降低血压中得到相同的益处。同样严格和次严格降压治疗研究中的患者也均可以从降糖治疗中得到相同的益处。所以当高血糖和高血压这两种病变同时出现而又期望降低心血管和微血管并发症时应同时予以积极治疗。

8:严格控制是否适用于任何2型糖尿病患者?

2型糖尿病患者通常多在合并其它疾病的可能性增加的年龄段被诊断出来。共存的疾病如高血压、高血脂可导致患者和医生偏重于先治疗二者之一, UKPDS的结果至少表明高血压和糖尿病应同时治疗。老年2型糖尿病患者由于他们的年龄、其他风险或心血管疾病的存在,而使他们在诊断糖尿病后的预期寿命较短。因此一直在争论:即其他疾病的早期出现的不良后果可能会发生在控制血糖的益处之前。因为UKPDS中病人进人研究的年龄相当于美国诊断糖尿病的平均年龄,所以只要自确诊之后积极进行治疗,以防止糖尿病并发症就能获得UKPDS的结果。另外,UKPDS证实部分(大约50%) 新诊断的患者存在某些糖尿病并发症,这些令人不安的表现为积极进行干预治疗提供了更大的推动力。最后,值得注意的是美国的肾脏衰竭比英国更为常见,因为美国有大量少数民族人口,他们发生2型糖尿病的年龄较早,而且血糖的控制一般很差。在美国一些种族中也许存在对肾脏病的遗传易感性。因此UKPDS报道发生肾病或肾脏病进一步发展的危险性有非常显著的下降,这一结果对在美国预防糖尿病性肾病特别重要。

9:大多数糖尿病患者能否达到UKPDS的治疗效果?

就理论和实践而言,回答是肯定的。虽然UKPDS是临床研究试验,患者是从很多社区诊所挑选并在此进行管理的。参加研究和指导的专业人员都具有广泛的糖尿病专业知识,但整个治疗计划一般并不复杂 。参加UKPDS的患者开始时的HbA1c为9.1%。常规治疗组10年随访期间HbA1c中值为7.9%,用容易得到的降糖药物治疗的强化治疗组的HbA1c中值则为7.0%。导致治疗成功的最重要的因素也许在于坚持。应当承认,随着病程的延长,患者的血糖水平也在不断地上升,UKPDS的常规治疗组和强化治疗组均显示出了相同上升趋势。但最近批准的而UKPDS尚未应用的降糖药,可能阻止或者至少可 以减缓这种上升的趋式。UKPDS的成功与困难将会推动新疗法和能成功治疗2型糖尿病高血糖的联合疗法的发展。

10:在糖尿病的治疗中有尚未回答的重要问题吗?

UKPDS和DCCT已经回答了1型和2型糖尿病患者控制血糖是否有益的问题,回答是肯定的。然而参加两个研究的患者都是没有严重微血管并发症的。血糖降至正常水平对已有严重并发症的患者是否有益尚不甚清楚 。再者在这类患者中发生低血糖的危险更大,所以应对有严重并发症的糖尿病患者治疗的利弊进行补充研究。现在这两个研究还不能明确回答控制血糖是否能减少心血管疾病发生的危险性。然而这两个研究均显示了有降低这种危险性的趋势 ,但这种趋势却无统计学意义。包括UKPDS资料的流行病学分析在内的一些观察研究均表明,血糖控制与心血管疾病发病率(心脏病发作、脑血管意外和截肢)以及各种原因死亡的危险性之间密切相关 。但这些研究尚不能证明高血糖可以引起这些并发症以及强化治疗降低血糖就能降低其危险性。幸运的是参加DCCT和UKPDS研究的患者均又接着参加了长期跟踪随访研究,随访研究将会确定,与开始阶段就进行常规治疗相比,开始就进行强化治疗是否可以预防心血管并发症的发生。还应进行其他研究来确定控制血糖对已有心血管疾病的糖尿病患者的利弊。

总结
UKPDS为美国糖尿病协会积极治疗糖尿病,可通过减少慢性并发症的发生来降低该病的死亡率和患病率的观点提供了强有力的支持 。结果显示:象1型糖尿病一样,降低2型糖尿病的血糖可以减少微血管并发症的发生率 降低糖尿病患者的血压可以象非糖尿病患者一样减少心血管并发症的发生率,而且也可进一步减轻微血管并发症的严重程度。虽然UKPDS未能直接肯定降低血糖对心血管并发症有任何影响,但证实了胰岛素、磺脲类药物、二甲双胍或二甲双胍与磺脲类联合应用并不会增加心血管疾病的危险性。
UKPDS是另一个证实代谢控制价值的里程碑式的糖尿病研究。现在是所有的医务人员积极治疗糖尿病的时候了,也是病人必须认真对待糖尿病的时候了。再也不能容忍忽视或默认糖尿病患者处于不利或危险状态之中。

本声明1998年9月为ADA执行委员会批准。
钱荣立摘译

UKPDS后10年随访研究的主要信息

在UKPDS结束后,曾经在该研究的临床试验阶段被随机分为血糖强化控制组和常规治疗组的糖尿病患者又随访了10年,其中前5年为门诊随访,后5年为问卷随访。在试验后的随访中,患者的治疗不再按照原先的分组方案进行,而是所有患者和他们的医生都被要求尽量控制血糖和血压。随访期间发现,虽然血糖强化控制组和常规治疗组间的血糖控制水平间的差别在试验结束后第一年时消失,但与曾经接受常规治疗组相比 ,原来被分为接受胰岛素和磺脲类药物治疗组的任何糖尿病相关终点(相对风险下降 9 % , P = 0104)、微血管病变终点(相对风险下降 24 % , P = 01001)仍保持在试验期间即已出现的显著减少趋势。此外 ,在原来被分为接受胰岛素和磺脲类药物治疗组中 ,在试验期间无显著改善的心梗发生风险 (相对风险下降 15 %, P =0101)和全因死亡发生风险(相对风险下降 13 %, P= 01 007)也出现了显著下降。与曾经接受常规治疗组相比,在试验期间接受二甲双胍治疗组的各种终点如任何糖尿病相关终点(相对风险下降 21 %, P =0101) ,心梗(相对风险下降 33 % , P = 01005) ,和全因死亡(相对风险下降 27 %, P = 01002)的改善更明显。在UKPDS中,胰岛素2磺脲类药物治疗组和二甲双胍治疗组中的受试者在随机分组后随访时间的中位数分别是 16.8 年和17.7年。在UKPDS结束后随访的时间分别为 8.5年和8.8年。UKPDS人群的总死亡率为44.0 % ,主要的死因为心血管疾病(51.5 %)和肿瘤(24.2.%) 。

纪立农 述评