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    随着国际学术交流的日益频繁，越来越多的大型国际研究结果展现在中国糖尿病学界的面前，从UKPDS、ADVANCE、ACCORD、VADT到2009年美国糖尿病学会（ADA）年会最新公布的RECORD研究等，无不给我们带来重要的启示。然而，我们是否应该反思，我们对这些临床研究结果的解读是否客观？
    在ADA 2009年会上以摘要形式发表了一项丹麦登记队列研究，旨在探讨多种降糖药物与心血管病（CVD）死亡风险的关系，其结果被解读为“促胰岛素分泌剂中某些药物增加CVD死亡风险，而另一些药物不增加CVD死亡风险或甚至有CVD保护作用”，从而在国内引起了特别关注。 

    对丹麦研究的深层次思考：研究方法与结果
    丹麦登记研究收集了1997—2006年间所有20岁以上丹麦居民因糖尿病接受口服降糖药治疗的数据，对患者在随访期间发生的CVD死亡风险和初始口服降糖药的关联进行了分析。在总计100206例患者中，以二甲双胍和格列美脲作初始治疗者比例最高，分别为38.6%和32.4%；比例较少的为格列本脲（11.8%）、格列吡嗪（6.6%）、格列齐特（5.4%）、甲苯磺丁脲（5.1%）；应用瑞格列奈和阿卡波糖者比例最低（分别为2.3%和0.4%）。在9年的观察期中，共有9808例患者（占总样本量8.8%）因CVD事件死亡。
    研究者以二甲双胍作起始治疗患者的CVD死亡相对风险（RR）定义为1，并在此基础上分析其他药物治疗组患者的CVD死亡相对风险。在分析时校正了部分与CVD死亡风险相关的危险因素,如年龄、性别、社会经济地位、伴发疾病和同时服用的CVD治疗药物。
    从方法学角度来看，该研究属于回顾性队列研究，这类研究可能有机会观察到事物间的相关关系，而无法确定因果关系。从循证医学证据质量角度来看，设计和执行均良好的队列研究结论属于C级证据。回顾性队列研究的最大缺陷是研究结果容易被分组偏差所带来的多种混杂因素所干扰，此类研究原则上只能产生研究假设并需要在进一步研究中去验证，而不能作为临床决策的依据。

    正确选择CVD风险参照客观解读丹麦研究
    糖尿病是一种主要以CVD为主要临床结局的慢性代谢紊乱性疾病。对大型临床试验的荟萃分析显示，改善血糖控制可以减少糖尿病患者CVD的发生。磺脲类药物作用的受体为胰岛β细胞膜上的SUR1，而心肌细胞膜上存在着SUR1的异构体SUR2，人们一直担心磺脲类与SUR2受体结合会影响与SUR2受体相关的功能而对心脏有不良作用。
    从循证医学证据的角度看，UKPDS及其随访结果已经提供了磺脲类药物心脏安全性的证据，随机分组后，接受格列本脲和甲苯磺丁脲单药组患者的心梗风险，在干预期间与以生活方式干预为主组相比未发生显著变化。研究结束10年后，接受磺脲类或胰岛素的强化治疗组心梗和全因死亡风险还有显著下降。
    此外，ADOPT试验中格列本脲组与二甲双胍组或罗格列酮组相比，CVD风险没有差异。在具有更高CVD风险的人群中进行的ACCORD试验中，所有需要促胰岛素分泌治疗的患者均采用格列美脲治疗，该研究的全因死亡率仅为UKPDS试验的2/3，也提示格列美脲具有良好的CVD安全性。
    二甲双胍的CVD保护作用已被UKPDS等研究所证实，在这些研究中，与其他药物治疗组相比，二甲双胍组患者的心脑血管病和死亡风险显著下降。对多项大型随机对照研究的荟萃分析也同样证实了二甲双胍可显著降低CVD病变和死亡风险，这种作用除了部分来自降糖外，还可能与二甲双胍独特的药理机制有关。
    鉴于以上临床证据，在丹麦登记研究中，为了解其他口服降糖药的CVD安全性，可以用格列本脲（已被随机对照研究证实为不改变CVD风险）作为参照（RR=1）来评价其他药物（见图中以红线为基准）。如此转换参照物后可以看出，所有磺脲类药物组的CVD死亡风险与格列本脲比较无显著差异，而二甲双胍与CVD死亡风险下降显著相关。
    此研究中涉及的其他两种口服降糖药为瑞格列奈和阿卡波糖。虽然与格列本脲相比，瑞格列奈与CVD死亡风险下降显著相关，阿卡波糖组的CVD死亡风险与二甲双胍和格列本脲组无显著差异，但因接受这两种药物治疗的患者数量（瑞格列奈组为2567例，阿卡波糖组490例）远低于其他药物治疗组[二甲双胍（43980例）、格列美脲（36973例）、格列本脲（13513例）、格列吡嗪（7483例）、格列齐特（6155例）和甲苯磺丁脲（5785例）]，样本量间的巨大差异增加了产生研究偏倚的可能性。因此，该研究中瑞格列奈和阿卡波糖组得到的CVD死亡率可信程度差。
    此外，该登记研究是回顾性研究，而非随机分组、前瞻性的对照研究。因数据收集的原始缺陷，该研究在试图校正非随机分组所带来的分组偏差时，仅对部分混杂因素进行了校正，而未能校正其他与CVD死亡风险相关的重要危险因素，如糖尿病病程、CVD家族史、基线血糖水平、治疗期间血糖控制状况、血压、血脂、吸烟、肥胖等。
    这种分析上的重要缺陷也可能增加研究结果的不确定性，而瑞格列奈组和阿卡波糖组这样的小样本人群更容易受到分组偏差的影响。

    两类胰岛素促泌剂的临床证据差异
    同属胰岛素促泌剂的磺脲类和格列奈类药物在作用机制、疗效和循证证据等方面有一定的差异。磺脲类药物已有40余年的应用历史，在一系列大型前瞻性随机临床试验（如UKPDS及其随访研究、ADOPT、ACCORD和ADVANCE）中，其心血管安全性已经得到了充分的验证。而目前验证格列奈类药物心血管安全性的唯一临床试验（NAVIGATOR）尚在进行中。
    因此，在ADA/EASD制定的2型糖尿病治疗流程图中，磺脲类在口服药联合降糖方案中占有重要的地位，属于核心治疗方案中的药物，而格列奈类药物并未列入ADA/EASD的核心治疗框架中。

    总结
    对一杯只盛了半杯水的水杯可以有两种描述，可以说“这是一只半满的杯子”，也可以说“这是一只半空的杯子”。在明知二甲双胍能够减少CVD死亡风险和格列本脲在CVD风险方面为中性的情况下，用二甲双胍做参照去体现磺脲类“增加CVD的死亡风险”，相当于对着一位口渴的人做出“这是一只半空的杯子”的描述，这不但对解决临床科学问题没有实际意义，反而会造成临床思维的混乱和恐慌。
    根据没有统计学显著差异的数据，去过分强调“某药物减少糖尿病患者CVD死亡风险”，严重违背了科学的原则，导致“假阳性”发现漫天飞的后果。 在循证医学研究的方法中，对比药物之间有效性和安全性的金标准为前瞻性随机临床试验。队列研究结果只能起到发现事物间相关性和产生科学研究假设的作用，不能用于指导临床实践。
    我们在解读临床研究时，应注意获得结论的研究方法和结论的适用范围，不可囫囵吞枣，将研究结论随意外延。目前，尚没有任何设计和执行良好的临床研究发现磺脲类药物对CVD系统有不良影响，该类药物仍然是当前治疗糖尿病的最常用口服降糖药物之一。

http://www.cmt.com.cn/article/090903/a090903c1201.htm