三、细胞功能障碍及其导致的毒性

（一）毒物引起的细胞调节障碍

受体激活最总可导致：改变基因的表达，增加或减少特定蛋白质的功能；

通过磷酸化使特定蛋白质发生化学修饰，从而激活或抑制蛋白质

1、基因表达调节障碍（控制细胞命运的程序主要影响基因表达）

1）转录调节障碍2）信号转导调节障碍3）自保外信号产生调节障碍

2、细胞瞬息活动的调节障碍（调节瞬息活动的程序主要影响功能蛋白质）

   1）电可兴奋细胞的调节障碍   2）其他细胞活动的调节障碍

（二）细胞维持的毒性改变

1、细胞内部维持的损害：中毒性细胞死亡机制

1）危害细胞存活的原发性代谢紊乱：ATP损耗；

                                细胞内钙离子持续升高

                                ROS与RNS过度产生

2）原发性代谢紊乱之间的相互影响导致的细胞紊乱

3）线粒体渗透转变（MPT）及其后果：坏死\凋亡

4）ATP的利用度决定细胞死亡的形式

5）由未知机制诱发的细胞死亡

2、细胞外部维持的损害

 四、修复和修复紊乱

（一）分子水平的修复

1、蛋白质的修复：通过水解作用去除分子的损伤部位或者插入重新合成的结构，

受损的分子可以全部分解的重新合成DNA损伤的修复，

受损的分子具有各种修复损伤的功能

细胞核组织的修复

代替受损细胞

2、脂质修复   3、DNA修复

（二）细胞修复

损伤的细胞死亡，以幸存细胞的分裂取代

神经细胞例外，依靠巨噬细胞吞噬碎片，并产生细胞因子与生长因子，激活施望细胞增殖并从成髓鞘作用模式反分化为生长支持模式，通过产生新的洗吧，增生来修复

（三）组织修复

1、细胞凋亡：受损细胞的主动清除2、细胞增殖：组织的再生3、细胞外基质的替代

（四）修复障碍及其引起的毒作用

1、修复障碍

修复失败的原因：1）损伤修复机制欠精确

                2）修复时能量过分消耗，产生副作用

                3）过长中产生有毒物质，对修复过程直接产生破坏作用

2、修复障碍引起的毒性

1）炎症  细胞与介质\ 活性氧和活性氮

2）坏死

3）纤维化：（肝、肺）

4）致癌作用：DNA修复是小所致

 

第三节   常用毒性描述参数  76

毒性描述方法：比较相同剂量外源化合物引起的毒作用强度

              比较引起相同毒作用时外源化合物的剂量

毒性参数  毒性上限参数：在急性毒性试验中以死亡为观察终点得到的各项毒性参数

          毒性下限参数：在急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中观察最低有害作用或最大无有害作用得到的剂量参数。

一、致死剂量或浓度

1、绝对致死剂量（LD100）：是指化学物引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。

2、半数致死剂量(LD50)：指化学物引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LC50

3、最小致死剂量：（MLD、LD01或MLC、LC01）:指化学物引起受试对象中的个别成员出现死亡的最小剂量或浓度。

4、最大耐受剂量（MTD、LD0、或LC0）：指化学物不引起受试对象出现死亡的最大剂量或浓度。

LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。

二、最低有害作用剂量

1、阈剂量：化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称最小有作用剂量MEL。   分为急性阈剂量和慢性阈剂量。

急性阈剂量：化学物一次接触所得。

慢性阈剂量：长期反复多次接触所得。

2、观察到损害作用的最低剂量LOAEL

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。LOAEL是通过实验和观察得到的，是有害作用，应具有统计学意义和生物学意义。

三、最大无有害作用剂量

1、最大无作用剂量 MNEL

指化学物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。

2、未观察到损害作用剂量NOAEL

NOAEL，是在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度。

制订化学物的安全限值起重要作用

四、安全剂量

1、基准剂量

2、安全限值和接触界限

安全限值（卫生标准）：保护人群健康，对生活和生产环境，包括各种介质，空气、水源中与人体身体健康有关的各种因素（物理、化学、生物等）在一定接触时间内，根据现有知识，不会产生任何直接或间接的有害作用。

1）每日容许摄入量ADI  2）可耐受摄入量TI  3）参考剂量RfD

4)参考浓度RfC   5）最高容许浓度MAC

3、每日容许摄入量：常用于营养和食品。指语序正常人每日由外环境摄入体内的特定化学物的总量。

4、参考剂量或参考浓度