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DNA甲基化为什么能抑制基因表达

(2014-10-21 14:36:15)
标签:

甲基化

dna甲基化

染色质

结构基因

抑制基因

分类: 学习
        DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变,从而控制基因表达。比如:甲基化会促使异染色质化,DNA构象改变(如Z型-B型之间的转变)。更深一层的机理应该是甲基的引入使得分子内或分子间的非共价键重新分配等,这样也会影响DNA与转录因子的结合等等。
        结构基因含有很多CpG 结构, 2CpG 和2GPC 中两个胞嘧啶的5 位碳原子通常被甲基化, 且两个甲基集团在DNA 双链大沟中呈特定三维结构。基因组中60%~ 90% 的CpG 都被甲基化, 未甲基化的CpG 成簇地组成CpG 岛, 位于结构基因启动子的核心序列和转录起始点。有实验证明超甲基化阻遏转录的进行。DNA 甲基化可引起基因组中相应区域染色质结构变化, 使DNA 失去核酶ö限制性内切酶的切割位点, 以及DNA 酶的敏感位点, 使染色质高度螺旋化, 凝缩成团, 失去转录活性。
        1,蛋白特异结合DNA的化学基础是DNA结合蛋白能够识别DNA双螺旋大沟中的氢键信息.5mC的甲基正好位于大沟中.因此,它的存在可能会干扰转录因子对碱基序列的识别,从而抑制基因表达.

        2.细胞中存在甲基结合蛋白MBD.当CG岛中的C被甲基化后,能够与MBD结合,同时MBD招募来组蛋白去乙酰化酶,使得组蛋白去乙酰化,从而导致异染色质化,阻碍转录因子及RNA聚合酶与DNA的结合.

在我的了解中HDAC不是这样发挥作用的,如图所示:它是抑制DNMT1表达的:

http://s4/mw690/001o3J5Jgy6MZegrWgj83&690
这两个图并不矛盾,因为
1,甲基化抑制基因表达并不单单是通过招募HDAC起作用,还通过阻遏转录因子与DNA链的结合来起作用。
2,DNA的甲基化整体上是稳定的,短期内不会发生大的变化。DNMT1的作用是维持细胞分裂过程中已有的甲基化模式,就是在与母链互补的新和成链上的对应CG位点加上甲基。在细胞分裂的S期,DNMT1能够表达,并维持DNA的甲基化,而并不能产生新生(De Novo)的甲基化。而在细胞分裂的静止期,并不需要DNMT1的作用。
3,DNMT1 这个基因我没有搜索到在启动子区有CpG岛
4,有些文献认为,其实DNA的甲基化与转录抑制之间并不是直接的因果关系,甚至可能是基因沉默的标记,而非原因。

DNA甲基化能抑制基因表达
直接方式是指DNA甲基化促进染色质凝聚,形成包装紧密的异染色质,阻止了转录因子(如 CTCF、E2F2等)与识别位点结合,干扰转录发生,但该种机制不具有普遍性,其原因是并非所有转录因子结合的DNA序列都含有CpG二核苷酸
间接方式是指甲基化CpG与甲基化CpG结合蛋白家族(MeCPs) 结合后 ,募集其他转录共抑制子(如HDACs、HMTs、mSin3A以及 DNMTs等),在甲基化位点形成紧密包装的染色质结构,阻止转录因子接近调控元件形成转录复合物,同时对组蛋白进行脱乙酰基或甲基化修饰,染色质构象发生变化,这种作用方式可能是抑制基因转录的主要途径。

甲基 CpG结合蛋白家族主要有:


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