专题二十五  周围神经损伤

周围神经（Peripheral nerve，PN）是指从脑和脊髓发出的神经根、神经丛、神经干及神经末梢。它是由运动、交感、感觉三种纤维组成的混合神经。周围神经损伤（Peripheral nerve injury，PNI）是周围神经因某些因素引起损伤及缺血造成神经传导功能障碍、神经轴索中断或神经断裂而导致躯干或四肢感觉、运动及交感神经功能障碍的一种临床病症。
一、周围神经的显微结构
周围神经是人体十分重要的组织，其显微结构包括神经元、神经干。
（一）神经元是神经系统的最基本结构
神经元包括神经细胞突起及神经终末。神经细胞的突起构成神经纤维，连接到终末器官，接受末梢的刺激作向心传导，并将神经细胞冲动作离心传导。
（二）神经干由神经纤维、支持组织及营养血管组成
1．神经细胞的突起形成神经纤维的轴索，轴索内含有原纤维（fibril）。轴索外包有一层髓磷质是为髓鞘，其外层由Schwann’s细胞包绕成被膜，称Schwann’s鞘，如运动、感觉纤维均有鞘纤维。另外，在轴索外无髓磷质鞘，直接被Schwann’s鞘包绕，称为无髓鞘纤维，如交感纤维。
神经纤维的粗细不同其传导速度亦不同，一般来说，粗纤维传导速度快（约60~120米/秒），细纤维传导速度较慢（约0.3~1.5米/秒）。由于传导功能不同，神经纤维又分为向心和离心纤维两种：向心纤维是将末梢感受器接受到的刺激传向细胞；离心纤维是将细胞的冲动传导到末梢。
2．神经干的支持组织有神经外膜（epineurium）、神经束膜（perineurium）、神经内膜（endoneurium）。神经外膜位于神经干的最外层，外膜上有些纵形弹力纤维，可使神经干经常保持在纡曲状态下，以利缓冲外力牵拉和关节屈伸活动。神经束膜由神经外膜的结缔组织向神经干内延伸，形成许多间隔和鞘，并包绕神经束而形成神经束膜。神经束内包括有运动、感觉及交感神经纤维。神经内膜，由神经束膜的结缔组织向束内延伸，分隔并包绕神经纤维而成。当神经损伤发生退变时，神经内膜所形成的微形管依然存在，以保持神经再生的通道。
3．营养血管。神经干的营养血管从神经系膜（mesoneurium）进入，分主枝和分枝。主枝沿神经干表面纵轴行进；分枝分布在束间及束内。因此，在作神经修复游离神经断端时，应注意保护神经系膜，以减少损伤营养血管的机会。
二、周围神经损伤的原因
周围神经最常见的损伤原因为机械性因素所造成，如切割伤、牵拉伤、压迫伤等。切割伤是由锐利器物所致，属神经断裂伤，可造成神经完全离断或不完全离断，对此种损伤只要造成功能障碍，都应早期进行修复。周围神经牵拉性损伤，也报道不少，此种损伤轻者，可造成神经传导功能障碍或轴索中断，重者可使支持组织损伤或神经断裂，如手术中或骨折脱位整复过程中的过度牵拉、产伤、运动员肩过度外展综合征等，对于轻度牵拉损伤多可自行恢复，但对较重的周围神经支持组织损伤或神经断伤者，因其损伤多较广泛，一般不易早期修复，二期修复也较困难。虽然周围神经的张力强度（tensile strength）较大，但弹性较小，过度的牵拉容易造成神经内损伤。神经压迫伤临床上亦不鲜见，常见的如止血带麻痹、骨折脱位后外固定物过紧，胸腔出口综合征、肘部外伤后尺神经受压、腕管综合征、跖管综合征、梨状肌综合征以及劳损等因素引起腱弓增厚压迫神经等。对此类损伤如能及时解除压迫原因，症状可自行缓解。
值得引起高度重视的，是医源性周围神经损伤问题。其原因大致为手术误伤，如肌腱转移和韧带重建等，误将神经剪断、术中牵拉过度、术中误扎神经、神经与肌腱错接、接生时接生手法粗暴、骨折整复及小夹板固定不当、扎止血带时间过长以及药物注射引起神经损伤等。为预防此类损伤，外科医生应有丰富的解剖知识，加强责任感，认真对待任何一次手术，手术中应做到防切割、防缝扎、防牵拉、防止血带压迫、防止体位压迫等预防措施。
此外，造成周围神经损伤的原因还有枪弹伤，战争年代多见；缺血性损伤，如前臂缺血性肌挛缩常伴正中神经及尺神经损伤；电流击伤，常伤及神经，因损伤神经范围多较广泛，如不能自行恢复，手术修复也几乎不可能；放射线损伤，因其放射线量大，可损伤深部组织，并且此种损伤常在数月后才逐渐表现出症状，神经沿纵轴产生瘢痕，若神经周围组织也遭损伤，可形成外在瘢痕压迫神经而加重损伤，一般需做神经松解，才有恢复的可能。另外，在神经内或神经附近注射对神经有害的化学药物，则可能造成不同程度的神经损伤，甚者可造成一段神经的完全破坏而形成瘢痕，对此类损伤必须手术截断瘢痕或作变性神经的修复。
在临床实践中，很多周围神经损伤，不是单一原因所致，而是多种因素综合作用的结果。如在体育运动中，运动员的肩过度外展综合征，既有神经的过度牵拉，还有喙突和胸小肌的磨损和压迫；再如自行车运动员的腓总神经损伤，可因臀部坐骨神经受压迫，也可由于在骑车时膝踝关节长时间的用力屈伸动作，使腓总神经绕过腓骨头时被牵拉、压迫和磨损所致。因此，应当加以综合分析，不能片面地得出结论。
三、周围神经损伤的种类
根据神经结构损伤的程度及神经损伤后的病理变化，一般将其分为三类。
（一）神经传导功能障碍（neurapraxia）
又称神经失用症（生理性阻断），为神经暂时失去传导功能。可由轻度外伤、压迫或牵拉等原因引起。亦有无明显外伤史。其症状可持续数小时、数天或数月，以后可逐渐自行恢复其传导功能，如止血带麻痹和枪弹伤中，高速弹片从神经附近通过时，常可发生神经的传导功能障碍。此类损伤在肉眼和镜下观察中均无解剖形态上的改变，亦不发生变性。在动物实验中仅发现神经纤维有局限性脱髓鞘改变。故在临床上仅表现出明显的运动功能障碍，而多为不完全的感觉丧失，这可能与运动纤维较粗容易受累有关。
（二）神经轴束中断（axonotmesis）
此类损伤多为神经遭受挤压或钝性物打击所引起感觉与肌肉麻痹。伤部神经轴索失去连续性，伤部以远的神经纤维及髓鞘发生退行性变即先后崩解成碎片，即华勒氏退行性变（Walleran degeneration）。但周围神经的支持组织，如雪旺氏鞘和各层神经膜仍保持完整，如能及时解除致伤原因，断裂的轴索可沿原通道长入末梢，其功能恢复较快且质量较好，一般不需手术治疗，但有时需作神经松解，以利神经纤维的再生。在有些损伤中神经轴索中断和神经断裂在早期很难鉴别，如闭合性骨折合并神经损伤，需要密切观察一定时间，有无出现逐渐恢复现象，以便尽早明确诊断，并采取相应的措施。
（三）神经断裂（neurotomesis）
此类损伤多为切割、过度牵拉、神经干内或其附近注射有害药物以及缺血等原因所引起。其神经完全断裂，或外观虽保持完整的连续性，而神经内有瘢痕间隔，阻挡了神经纤维往远端自然生长。对此类损伤必须手术修复，为轴索生长创造条件，才有恢复神经功能的可能。
四、周围神经损伤的病理机制
（一）神经牵拉损伤病理机制
有研究表明，周围神经干具有很强的抗牵拉性，其主要张力承受部位是神经束膜及外膜。而神经纤维在束间穿插、移位、丛状交织使其呈现纵向“波浪状”排列。神经轴突内还有“丰塔纳条纹”（felice fontana）这种螺旋式波纹被认为能抵偿神经的牵伸。以上组织学特性决定了神经具有可牵长的特性。但是张力大小、速度决定了对神经功能的影响。急性牵张达到一定程度时，可出现神经传导功能阻滞，而进一步牵拉则造成神经形态学改变，直至轴突和束膜变性或断裂。文献报导，一次牵拉延长神经，延长率达6.2%和12%时，神经传导功能完全丧失。Lundborg等研究结果表明，兔胫神经、鼠坐骨神经及狗腓总神经在急性牵伸8%时，血流开始减少，平均牵伸15%时，血流完全停止；许建中等发现10%的肢体延长率即可造成以髓鞘病变为主的病理改变。普遍认为，张力对于神经的影响，是通过血供及机械损伤两个途径造成的。周围神经的血循环非常丰富，按其分布可为外膜血管、束膜间及束膜内血管，束膜内血管基本上是毛细血管，但与其它部位的毛细血管有所不同。其内皮细胞间连接非常紧密，从而为与束膜内层一起构成通透屏障奠定组织学基础。神经的结缔组织分为外膜、束膜和内膜。束膜又可分为三层，外层与束膜间膜及神经外膜移行，缺乏细胞。内层由单层扁平束膜细胞构成，细胞间紧密连接形成光滑内壁。中间层为板层状，由具有长突起的扁平束膜细胞和基底膜组成3-15层同心圆排列的板层，各层束膜细胞借突起紧密重叠相嵌，基底亦互相融合，形成单层隔膜，与束内血管一起构成弥散的屏障。周围神经要保持正常生理功能，除保持与中枢神经系统的连续性外，还必须有持续而充足的氧气和营养供应。而急性牵拉首先造成血流的影响，束内血管管径减小，有效循环血量减少，造成神经缺血，加之牵伸对神经的机械性损伤，血—神经屏障破坏，血管内液及蛋白质渗出，造成束膜内压升高压迫血管使之塌陷，加重缺血，形成恶性循环。组织学观察，神经损害最敏感的是髓鞘，较重的损害在电镜下表现为中层变性并呈双环状。变性的髓鞘甚至脱失形成髓球状改变。有的退变成环状小体压迫轴突，严重的形成分离。
（二）神经压迫损伤病理机制 
Dahlin等从病理和生化方面的研究发现，神经压迫产生轴索内正向和逆向的轴浆运输障碍，细胞体破坏，从而导致神经功能障碍。同时，神经压迫也是一机械性缺血过程，神经内水肿压力升高，由此导致神经束内血流变化。继之产生组织学改变，即内、外膜髓鞘变薄，髓鞘球体形成，吞噬细胞内有髓鞘的残骸、碎片等。这种改变与神经牵拉伤、缺血性改变具有同样的组织学形态改变。因此推断神经牵拉伤与神经单纯受压等引起的神经功能障碍的病理基础均为神经缺血。
（三）神经断伤及再生的病理机制
神经被切割断裂后，断裂处远段的神经在3-4天内发生华勒氏退行性变（Wallerian degeneration）。轴索及髓鞘先后裂解成碎片，约5天后出现吞噬细胞，将崩解的碎片吞噬、消化、清除掉，只留下中空而塌陷的Schwann’s鞘。神经早期出现炎症反应，神经干肿胀稍粗，待髓鞘塌陷后，神经鞘才萎缩变细。近端轴突也发生类似的病变，但仅局限于1-2个郎飞氏结。这些可能是由于钙内流激活了钙依赖性蛋白所致。雪旺氏细胞的大量增殖，数天内可达原有的10倍以上，吞噬清除轴突及髓鞘碎块。于1周内沿神经干纤维排列，相互结合形成Bungher带，包裹再生轴芽，形成生长锥，生长锥可释放蛋白酶，溶解远端基质，以每天1-2mm的速度向远端生长。
Lundborg提出“神经再生室”微环境的概念。它指神经损伤后远、近端及间隙中形成具有促神经纤维生长的细胞成分、细胞外基质成分和神经营养物质等。首先认识到局部血循环的重要性。良好丰富的血循环，不仅有利于坏死变性物质的消除，而且也有利于神经的再生和恢复。在局部细胞成分中，增生的Schwann’s细胞可诱导神经再生，并为再生神经提供桥梁作用。其底膜内皮细胞有利于局部微血管的建立，从而及早恢复神经再生和修复所依赖的血循环。合适的巨噬细胞和成纤维细胞能促进局部创伤的修复和愈合。而神经营养因子（NTFs）的发现，更加丰富了人们对再生微环境的认识。Menden发现，NTFs可以逆向运输至神经元，维持神经的营养作用，并促进神经的修复和再生。Tainiuchi等发现，两断端间、远段神经上的神经生长因子（NGFs）和NGFs受体密度逐渐增加，提供了一个局部的NGF浓度梯度，可诱导神经纤维向高浓度方向生长，阐明了神经趋向性生长的机制。除此而外，促神经轴索生长因子以及细胞基质对神经的再生起到了不可估量的作用。
神经细胞作为一个整体，胞体与轴突之间的联系十分密切。轴突的损伤必然会累及神经元胞体，神经元的功能状态对神经的再生、功能恢复起到了不可忽视的作用。许多学者致力于探讨神经断伤后神经元的病理机制。如何保护受损后神经元、减少凋亡发生，从而促进神经再生，最大限度地恢复神经功能是目前研究的重点。一般认为动物的年龄越小，神经元胞体对轴突损伤反应越敏感，损伤部位离脊髓越近，神经元发生病变的可能性越大。有资料表明，在离神经元胞体50mm、100 mm、150 mm处，用激光刀切断d为3 mm的树突，相应死亡率为70%、47%、30%。虽然目前成年动物轴突损伤是否完全引起神经元残废仍有争议，但顾玉东等报道认为成年大鼠神经损伤后，神经元的死亡仍然存在，且是凋亡性质的。实验观察发现，其形态学特征为细胞核固缩，细胞染色质聚体成块，裂解成大小不等的小碎片，由膜包裹，即凋亡小体。随后被邻近的细胞吞噬、消化。周围组织未发生炎症反应。利用原位标记DNA片段（Tunel技术），可检测到DNA快速裂解的寡核苷酸片段，说明凋亡机制参与了神经元死亡。
其可能的机制是，一者神经轴突断裂后，机械损伤信息所致；更重要的可能是，神经干切断后，中枢神经元得不到来自靶器官的神经营养性因子，如NGF等，从而打破了中枢神经元与外周靶器官一体化的平衡，启动了原处于静止状态的基因表达。一旦凋亡基因启动，激活了细胞内钙依赖性酶，包括核酸内切酶，使得胞核DNA裂解导致细胞死亡。但是机制仍然不明确。
谷氨酸是中枢神经系统内主要兴奋性神经递质，它释放紊乱时通过谷氨酸受体N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA），产生毒性作用。有研究认为NMDA参与了运动神经元的死亡。一氧化氮（NO）是一种有神经毒性的气体，它是在一氧化氮合成酶催化下形成的。有证据表明，NO参与了轴突切断引起的神经元死亡，应用NOS抑制剂硝基精氨酸可使神经元死亡数目明显减少。应用神经NGF也抑制了NOS的表达，使其免于死亡。有学者认为，降低Ca2+水平，可对抗NMDA毒性，也可抑制NOS，故认为，Ca2+浓度超载是细胞死亡的最后通路。还有学者认为BCl-2能极广泛地抑制凋亡触发因素，因此认为轴索损伤诱导神经元死亡的机制，有可能是多个独立的通道引发相似的形态学改变。但认为细胞凋亡至少存在一个最终通路，降Ca2+或BCl-2是否抑制了一个中心环节，或者保护了细胞内凋亡程序的重要靶细胞成分。无论如何，细胞凋亡学说的提出，对神经元损伤病理机制的认识是一大进步，有益于开辟保护被损伤神经元的新途径。
肌肉失去神经支配后，很快发生萎缩，随着时间延长，肌横纹逐渐消失，代之以脂肪及纤维组织。轴索退变后，肌纤维中的运动终板至少可以保存一年，以后逐渐消失。研究表明，去神经肌萎缩的机制是骨骼肌细胞中细胞凋亡机制的发生。认为凋亡基因的表达后，细胞膜蛋白fas将凋亡信号从胞外转入胞内的中介，它通过与fas配体结合激活一系列的激酶，包括带有死亡区域的fas相关蛋白（FADD）、FLICE/caspase8，最终导致死亡。其中FLICE/caspase8是启动caspase家族酶联放大作用的门户，起到了关键作用。利用EGb761、肌酸、氨哮素可以阻断这个通路，从而抑制骨骼肌细胞凋亡萎缩。
感觉神经纤维的终末接受器，如Meissner小体，在失神经离断30周后基本完全退变。因12周修复组再生神经纤维可以重新长入残存的小体，使其恢复基本结构。如30周后修复的神经纤维则以游离神经末梢的形式恢复部分感觉功能，但不能形成新的Meissner小体，所以损伤修复宜尽早进行。
五、神经损伤的症状及检查
神经损伤后，往往表现出运动功能、感觉功能和植物神经功能障碍。通过对其功能的检查，就可作出定性诊断。目前很多研究者借助B超、肌电图、热像仪及直流感应电等辅助设施，为神经损伤的病变性质及其损伤程度作出较为客观的判断。
（一）运动功能检查和评定
神经损伤后所支配的肌肉当即会产生麻痹，数周后肌肉就会萎缩，肢体的畸形也会表现出来，常见的如垂腕、垂指、垂足畸形等。随之运动功能部分或全部丧失。检测运动功能主要是检测肌力。一般将肌力检查分为6级：
0级：肌肉完全无收缩，肌腱张力无变化。
1级：可扪到及看出肌肉收缩及肌腱张力增加，但不能使关节产生运动。
2级：排除肢体重力，肌肉收缩可使关节主动活动，且活动可达正常范围。
3级：抗地心引力，关节可自主活动至正常范围。
4级：抗地心引力及检查者所加给的一定阻力，关节可活动至正常范围。
5级：正常肌力。
在众多肌力检查方法中，目前多采用Lovett法或BMRC法进行评定（表25-1，2）。但沈宁江等认为Lovett法对单块肌肉评价较正确；而BMRC法对支配近、远侧肌肉的单根神经运动功能评价准确。如前臂的中下段及腕部的尺神经、正中神经损伤用Lovett法评定，前臂上段和其他神经用BMRC法评定为好。

表25-1  Lovett运动功能评价标准

表25-2  BMRC运动功能评价标准

（二）感觉功能检查和评定
感觉功能包括：痛觉、触觉、温度觉及实体感觉等。一般用针刺检查痛觉，用棉花或软毛刷检查皮肤触觉，用拾物试验检查手的感觉及运动的综合功能等，并用Tinel征（新生感觉纤维有叩击痛）来判断神经再生情况，但只能作为判断再生神经的参考因素，不能定量。沈宁江等主要检查单一神经支配区的触觉、痛觉、两点辨别觉（2PD）、振动觉及温度觉。用3克重量检测触觉，用10克重量检测痛觉，两点辨别觉包括静态两点辨别觉（S2PD）和动态两点辨别觉（M2PD）。用256Hz音叉检测振动觉，用2个直径12mm平底铜管内盛0℃、45℃水，分别测定冷热温度觉。感觉功能的评定以BMRC法为准分为S0-S4六级（表25-3）。同时沈宁江等对2PD作了更进一步的定量。提出：S3∶S2PD>15mm， m2PD>8 mm；S3+∶S2PD6-15 mm，m2PD4-8 mm；S4∶S2PD2-5mm， m2PD2-3 mm。这样精确可靠，减少误差。

表25-3  感觉评价标准

（三）植物神经功能检查
植物神经（又称自主神经）是神经系统有机组成部分之一，其分布在皮肤上的纤维与感觉纤维分布相同。主要控制血管的收缩与汗腺的分泌。如某区感觉消失，则该区就会无汗，因此，植物神经功能检查对评价周围神经损伤修复是不可缺少的。神经中断后，其支配区域就会出汗停止，皮肤干燥，光滑，皮温下降等。一般用茚三酮试验（ninhydrine test），即利用碘和淀粉来检查出汗情况。
外观  有无指端变尖、指纹模糊或消失、皮肤干燥，有无溃疡等。
皮肤温度  用皮肤温度计分别测单一神经支配区健、患侧皮肤温度，比较其差别。
出汗功能  对同一患者先后进行茚三酮试验和溴酚蓝试验，中间间隔15分钟。茚三酮试验：将指（趾）在未触摸过的70克白纸按一指（趾）印，用铅笔划定指印范围，并将其剪下，放入在丙酮中加入茚三酮配成的1%茚三酮溶液中浸湿后，取出加热风干，如出现紫色指（趾）印，表示有汗出，并与健侧对比。溴酚蓝试验：是将溴酚蓝加入丙酮中溶解成2.5%的溴酚蓝溶液，亦用70克白纸浸入溶液并很快取出加热风干，就成为桔黄色的纸。将指（趾）按压于纸上1分钟，如出现深蓝色指纹者表示有汗出，并与健侧对比。
根据以上检查结果进行评定分为A0-A3四级（表25-4）。

表25-4  交感神经功能评价标准

表25-5  综合评定标准

*用Lovett法评价运动功能  **用BMRC法评价运动功能

运用电生理方法诊断周围神经损伤的临床应用已有一个世纪之久，但仍有一些临床医生持怀疑态度，其原因一是对电生理检查方法了解不够全面，另一方面则是电生理检查结果确有不相符的情况存在。这可能是神经再生纤维的长入所致结果的不确定，还有可能是机体容积导电所致。一般认为，电生理检查对周围神经的完全与不完全损伤具有较高的诊断价值。神经电生理监测技术包括分析运动单位功能状况的针电极肌电图（EMG）和评价神经兴奋、传导状况的神经传导研究（NCS）。神经完全损伤后EMG监测可见失神经电位（正尖波和纤颤波），运动单位电位消失，复合肌肉动作电位（CMAP）和感觉神经动作电位（SNAP）消失，运动或感觉神经传导速度（NCV）亦消失。神经不完全损伤后，EMG监测可见失神经电位，运动单位电位存在而募集反应减弱，CMAP和SNAP存在但潜伏期较长，波幅降低，NCV减慢。随着神经再生，失神经电位逐渐减少以致消失，出现新生电位、募集反应增加，NCV逐渐恢复。陈正永等用肌电检测判断外伤性神经瘤残存功能，用近、远端复合肌肉动作电位波幅的比值（PDAR）判断，有良好的效果。PDAR>30%时，建议行神经松解术，PDAR<30%时，建议行神经瘤切除术，实验结果既有科学性，又有很大实用价值。
B超诊断已渐趋成熟，且有直观性的优点，可直观地初步了解神经缺损长度，对术后疗效不佳将行Ⅱ期手术者提供较客观的依据。但B超对细小神经损伤的诊断还有待继续研究。
热像仪是运用热成像原理来评估PNI的一种尝试。普遍认为是根据神经损伤的交感神经功能不全，皮温改变，可用热像仪进行定性、定量测出。C纤维逆行激活可引起疼痛局部皮温升高，是热像仪用以检测的第二个基础。但热像仪对神经损伤尚无统一诊断标准，有许多工作有待完成。
另外，临床已开始应用敏感、可靠的组织内微循环检测仪（如激光多普勒测定仪）来检测受压或牵拉神经与脊髓内的微循环，比较手术前后的变化，对术前诊断、术中判断预后具有重要意义。
但目前看来，用EMG是临床诊断及判断预后最经典也最实用的方法，B超具有可行性，但有待发展，而热像仪等方法有待更深入的研究。