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一种有望被开发成记忆神药的先导化合物：ISRIB
(2013-06-18 10:02:57) 在近期一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员在研究细胞对生物应激(biological
stress,
也被称作生物胁迫)作出的反应时发现，给小鼠注射一种类似药物的小分子可改善它的记忆。相关研究结果于2013年5月28日发表在eLife期刊上，论文标题为“Pharmacological
brake-release of mRNA translation enhances cognitive
memory”。论文通信作者Peter
Walter博士认为，靶向这个小分子作用的相同生化途径有朝一日可能改善人记忆。
http://s9/mw690/4acb9921tdf644b883c98&690
在这项研究中，研究人员进行了一项记忆测试，结果发现接受这种强效分子注射的正常小鼠能够重新找到水下平台的速度要比接受假注射(sham
injection)的小鼠快了三倍。此外，接受这种化学物治疗的小鼠也更好地记住与有害刺激---一种恐惧感，可能有助小鼠避免被捕食---相关的信号。在这项研究中，研究人员是从10万个化学物中筛选出这种增强记忆的小分子，筛选标准就是它们有潜力破坏细胞内的一种保护性的生化途径，当细胞不能跟上将蛋白折叠成工作形式的需求时，这种途径就被激活。
然而，论文第一作者Carmela
Sidrauski博士发现在细胞内，这种小分子也在这种激活未折叠蛋白反应的生化途径之外的地方起作用，从而更加广泛地影响整合应激反应(integrated
stress response, ISR)。在这种反应中，几种生化途径汇集于单个关键性分子，即真核启动因子2α(eIF2 alpha,
eIF2α)。科学家们已知在从酵母到人类的复杂性程度不同的有机体中，不同类型的细胞应激---未折叠蛋白的积压，破坏DNA的紫外线，用来制造蛋白所需的氨基酸短缺，病毒感染，铁缺乏等等---触发不同的酶作用于下游来关闭蛋白eIF2α。关闭eIF2α会降低大多数蛋白产生，其中的一些蛋白可能是记忆形成所必需的。但是eIF2α失活则会大量产生一些有助细胞处理应激的关键性蛋白。在此之前，研究人员已经也在对小鼠的遗传学研究中，发现记忆与eIF2α存在关联。在当前这项研究中，研究人员鉴定出的这种小分子被命名为ISRIB(integrated
stress response inhibitor,
整合应激反应抑制剂)。他们发现ISRIB在细胞内抵消eIF2α失活带来的影响。
Walter说，“ISRIB表现出较好的药物动力学性质，很容易跨过血脑屏障，而且在小鼠体内没有表现出明显的毒性。这就使得它非常适用于在小鼠体内开展研究。这些性质也表明ISRIB可能作为开发药物来改善人记忆的一个不错的起点。”
参照阅读:
http://www.sciencedaily.com/releases/2013/06/130614164858.htm
原始论文:
Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances
cognitive memory, eLife,
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