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什么是“糖生物学”

(2011-03-02 00:37:05)
标签:

欧洲

糖生物学

化学合成

蛋白质

糖类

杂谈

        http://s5/middle/4acb9921t9d6e808373b4&690

        核酸、蛋白质和糖是生命体中最重要的三类大分子物质,但对这三种物质的认识程度却有很大的不同,其中对糖的结构与功能的认识远远落后于对核酸和蛋白质的认识,主要原因有两方面:①糖的化学结构较核酸和蛋白质复杂。核酸和蛋白质是分别通过磷酸二酯键和酰胺键相连的线型分子;而糖通过糖苷键相连,糖苷键有两种立体异构形式,并且由于每个单糖有数个经基而往往形成支链结构。因此,糖的分离、结构分析和化学合成都较困难。②糖在生物体中的合成也远比核酸和蛋白质复杂。核酸和蛋白质的合成是由一个由模板控制的过程,是高度精确的,基因工程就是建立在这个过程的原理上;而糖链的合成是一个类似汽车制造的过程,每个糖苷键的合成或断裂由定位于这条生产线特定位置的特定糖基转移酶或水解酶控制,这个过程是不精确的,造成糖链的微观不均一性,使均一糖链的分离极其困难。由于上述原因,对于糖这样一个复杂而重要的目标物,仅用生物学手段无法给出其中结构与功能问题的最终答案,而必须联用化学手段。在初期,化学手段更显重要。化学糖生物学由此成为一个重要的研究领域。

        糖的研究在经历了一个多世纪的缓慢发展之后,从20世纪70年代开始,由于化学和生物学的结合使糖链的细胞和分子生物学研究成为可能,糖的合成化学也受到特别重视并取得了很大进展。在80年代以前,一个二糖的合成已是一个非常了不起的成就,现在任何类型的寡糖都可能被合成。但是由于寡糖结构的复杂性,寡糖的化学合成远没有达到核酸和多肤的合成水平,没有通用的方法,需要经验和技巧。但近年来的发展还是很乐观的,糖链的酶促合成有了可喜的进展,各种化学合成方法也层出不穷,特别是固相合成(目标是自动化合成)也己现雏形。但是,糖的化学研究(包括分离、分析和合成)仍然非常困难,远不能与核酸和蛋白质的化学研究水平相比。对于复杂寡糖的分离和合成在国际上也只是在为数不多的实验室才能完成。本论文主要研究功能糖苷类化合物的合成及其立体结构。

         在2001年3月23日出版的Seience杂志(Vol.291,No.5512)汇编了7篇综述和6篇简介组成一个专辑“糖和糖生物学”。在此出现了化学糖生物学一词,显然是强调化学生物学和糖生物学的自然结合。虽然没有定义,但其含义无非是强调化学方法和生物学方法的结合来研究糖的结构和功能。在此专辑前有一篇导论,题为“灰姑娘的马车己经来了”。这预示了长期以来被人们看成灰姑娘的糖类在搭上了仙人的马车后,将以她天生的丽质出现于上层社交场合。这7篇综述中第一篇的题目是“寻觅医学上的甜蜜之点”。文章回顾了近十年来一些致力于糖类药物开发的公司经历过的坎坷后,着重介绍了糖类药物在治疗炎症、用作肿瘤疫苗和抗病毒等方面的最新进展。另外有一篇简介列举了7家公司最新推出的9种已经应用于临床的糖类药物。这些药物主要是治疗肿瘤和防止细菌感染。毋庸置疑的是,由于糖在生命过程中的重要性,化学糖生物学将是21世纪的一个倍受关注的前沿学科,是对化学家在这个新世纪的巨大挑战。

        在此专辑中提及了一个新概念:糖杂合物(Carbohbyride)。糖杂合物由糖类和其他一些有机化合物形成,可以提高糖类和一些蛋白质的结合能力。这类糖杂合物可能是一类极有前途的新型药物。糖类药物的再度兴起是糖类合成方法取得突破的必然结果。长期以来因为糖类结构复杂,给糖类的化学合成带来诸多困难,但是现在糖类的化学合成己经可以提供足够的量,有人认为目前糖类合成的水平已经可以与20世纪70年代肤类和20世纪80年代核苷酸类合成水平相当。糖化学研究己成为生命科学中的核心问题之一。在国际上,糖化学的研究目前还远远落后于蛋白质和核酸的研究,糖化合物的合成及其结构的研究还缺乏十分有效而简便的手段,对于它的精细结构的解析和化学合成,更是近几年才有所研究,在这一领域内的发展将极具潜力。

          糖生物学一经提出,便在西方发达国家受到高度重视。近十年来,随着分析技术的进步和分子生物学的发展,糖的研究也取得了巨大进展,糖生物学研究正成为生命科学研究中又一新的前沿和热点。

        日本政府科学技术厅于1989年提出关于“糖工程基础与应用研究推进战略”的咨询,经过专家评议提出了详尽的推进战略方案,并于1991年由科技厅、厚生省农林水产省通商产业省等四部门联合实施“糖工程前沿计划此后巧年为此投入数百亿日元,内容包括“糖工程”和“糖生物学”。同时,成立了“糖工程研究协议会”作为协调机构。该协议会编辑出版了《糖锁工学》专著,并早在1989年就创刊了专门的杂志 (IGG)。日本学者称:在蛋白质和核酸研究领域,欧美是领先的,日本很难超越欧美,但在糖的研究方面由于与欧美同时起步,完全可以在该领域内处于国际前列。日本经济产业省又决定从2001年4月启动一项人体细胞糖链的研究,寻找合成糖链的酶基因,计划四年完成,仅糖基转移酶的克隆就投资80亿日元。美国能源部资助佐治亚大学于1986年创建复合糖研究中心(CCRC),建立复合糖结构数据库CCSD,其计算机计划也称CarbBnak  Porjeet。在1990年底仅有糖结构数据6000个,到1996年该数据库已有记录42000多个,仅1996年一年的增加数相当1991年的4倍。目前该数据库已移至olyeominds。

        最近,美国ScriPPs研究所的Pualsno和UCSD的varki等几位著名糖生物学家正组织一个“功能糖组学”研究项目,已向美国NIHN/IGM申请基金。参与该计划的41位科学家来自美国、英国、德国、法国、加拿大、丹麦、瑞典和俄罗斯的27个研究结构,是一个多学科、多结构的国际性计划。项目的总体目标是阐明由蛋白质一糖链相互作用为介质的细胞通讯机制。瑞典则在1983年就创建了BioCarb集团,下设5个公司,研究复合糖的结构与生物功能,其中4个设在瑞典Lund大学附近,另一个应用医学研究中心在美国,后改名为MciorCbar,该集团重点研究哺乳动物和微生物细胞表面受体、癌有关抗体、自身抗体疾病以及复合糖的结构分析试剂和合成。为协调欧洲的糖研究与开发,强化欧洲在糖的研究成果转化为商品方面与美国和日本竞争的能力,1993年n月欧盟还成立了欧洲糖工作小组(Euorpe Wokring GroPucbarohydrate),其任务是起草“欧洲糖研究开发平台”(EurPoena Cbardraet Platofmr)的报告,该报告起草过程中广泛征询了欧洲从事糖研究与生产的研究机构和公司的意见,并于1994年6月提交欧盟负责科技的第十二司(Euorpenaunion,DieretionGeneralXll)。其二级平台有:①天然多糖;②有机原材料糖;③分子识别过程中的糖缀化合物(包括糖的抗原性和生物活性);④动物来源的糖聚合物(cbarhoydraetpoylmer);⑤微生物来源的糖聚合物;⑥糖和食品。平台的职能是:通讯、信息共享、协调及知识管理。该计划得到了欧洲研究机构和企业的大力支持。在糖生物学和化学的基础研究不断取得重要成果的同时,许多以糖命名的药物研究公司应运而生。

        过去我国在糖化学方面开展过一些工作,但主要集中在糖的生化和多糖的分离纯化及一般的结构解析方面,且多偏重于应用研究。对于糖苷的精细结构的解析和化学合成,近几年来才有所研究,总体基础较弱,还没有形成一个相对完整的学科研究体系,与国际同行存在较大的差距。

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