太安二年（203年）春，正月，李特潜渡江击罗尚，水上军皆散走，蜀郡太守以少城降，罗尚保太城。李特惟取马以供军，余无侵掠，分六郡流民于诸坞就食。朝廷遣荆州刺史宗岱、建平太守孙阜帅水军三万救罗尚，军势甚盛，诸坞皆有贰志。二月，尚遣兵掩袭特营，诸坞皆应之，特兵大败，斩李特。流民大惧，李流收余众还保赤祖，自称大将军、大都督、益州牧。三月，流破尚兵，乘胜进抵成都，尚复闭城自守。朝廷遣侍中刘沈假节统罗尚等军讨李流，行至长安，河间王司马颙流沈为军师。

新野王司马歆为政严急，失蛮夷心，义阳蛮张昌聚党数千人欲为乱。荆州以壬午诏书发武勇赴益州讨李流，号“壬午兵”。民惮远征，皆不欲行。由是郡县官长皆亲出驱逐，展转不远，辄复屯聚为乱。时江夏大稔，民就食者数千口，张昌因之募众于安陆石岩山，据江夏。诈称奉汉后为天子，自为相国。江、沔间所在起兵以应昌，旬月间众至三万，皆著绛帽，以马尾作髯。诏河间王司马颙讨张昌，司马颙不奉诏。刘沈自领州兵至蓝田，颙逼夺其众。

新野王司马歆与齐王冏善，及张昌作乱，歆请讨之。长沙王司马乂疑歆与河间王颖连谋，不听歆出兵，晶众日盛。昌进攻襄阳，不克。张昌党石冰寇扬州，又破江州。于是荆、江、扬、豫、徐五州之境，多为昌所据。昌更置牧守，皆桀盗小人，专以劫掠为务。刘弘遣陶侃于竟陵，大破之，斩首万级。昌逃于下俊山，其众悉降。既克张昌，刘弘谓陶侃曰：“吾昔为羊公参军，谓吾当居身处，今观卿，必继老夫矣。”时荆部守宰多缺，刘弘叙功铨德，随才授用，人皆复其公当。弘下教曰：“春治一国者，宜以一国为心，必若姻亲然后可用，则荆州十郡，安得十女媚然后为政哉！”弘劝课农桑，宽刑省赋，公私给足，百姓爱悦。

秋，七月，李流徙屯郫。蜀民皆保险结坞，或南入宁州，或东下荆州。城邑皆空，野无烟火，流虏掠无所得，士众饥乏。唯涪陵千余家依青城山范长生，平西参军余舆出降于流，说长生资给流军粮。流军由是复振。流卒，众推李雄为大都督、大将军、益州牧，治郫城。

河间王司马颙起兵讨长沙王乂，大将军成都王司马颖欲讨张昌，闻张昌已平，因与颙共讨乂。八月，颙、颖共表：“乂论功不平，与右仆射羊玄之、左将军皇甫商专擅朝政，杀害忠良，请诛玄之、商，遣乂还国。”诏曰：“颙敢举大兵，内向京辇，吾当亲帅六军以诛奸逆。其以乂为太尉，都督中外诸军事以御之。”颙以张方为都督，将精兵七万，自函谷东趋洛阳；颖引兵屯朝歌，以陆机为前将军，军二十余万，南向洛阳，列军自朝歌至河桥，鼓声闻数百里。

张方入京城，大掠，死者万计。司马乂奉帝与陆机战于建春门，机军大败，赴七里涧，死者如积，水为之不流。孟玖谮之于司马颖曰：“机有二心于长沙。”颖大怒，使牵秀将兵收陆机。陆机听说牵秀到了，释戎服，著白帢与秀相见，为笺辞颖，既而叹曰：“华亭鹤唳，可复闻乎。”秀遂杀之。司马乂奉帝攻张方，方兵望风乘舆皆退走，方遂大败，死五千余人。方退屯十三里桥，众惧，欲夜遁。方曰：“胜负兵家之常，善用兵者能因败为成。今我更前作垒，出其不意，此奇策也。”乃夜潜进，逼洛城七里，筑垒数重，外引廪谷以足军食。司马乂既战胜以为不足为忧，闻张方垒成，十一月引攻之，不利。

司马颖进兵逼京师，张方决千金堨，水碓皆涸。城中乃发王公奴婢手舂给兵，刘沈奉诏驰檄四境，诸郡多起兵应之。刘沈合七郡之众凡万作人，趋长安。闰十二月，李雄急攻罗尚，罗尚开门降，李雄入成都，军士饥甚，乃帅众就谷掘野芋而食之。安北将军、都督幽州诸军事王浚，以天下方乱，乃结援夷锹，以一女妻鲜卑段务勿尘，一女妻素怒延。尚书令乐广女为成都王司马颖妃，长沙王司乂颖乐广，乐广神色不动，缓缓地说道：“广岂以五男易一女哉。”

340年春，正月。长沙王司马乂与成都王司马颖虞，破之，前后斩获六、七万人。司马乂未尝亏奉帝之礼，洛阳城中粮食日窘，而士卒无离心。张方认为洛阳不可攻克，准备兵还长阳。东海王司马越夜与殿中诸将控制了司马乂，押往金墉城。张方将司马乂押解到军营，炙而杀之，张方部的军士亦为之流涕。大将军颖入京师，遣奋武将军石超等帅兵五万屯十二城门，复还镇于邺。

河间王司马颙闻刘沈兵起，退入长安，急召张方。张方掠洛中官私奴婢万余人而西。军中乏食，杀人杂牛马肉食之。刘沈渡渭，屡败司马颙。张方遗将夜击，沈军惊溃，沈与麾下南走，追获之。刘沈对司马颙说：“知已之惠轻，群臣之义重，沈不可以违天子之诏，量强弱以苟全。投袂之日，期之必死。菹醢之戮，其甘如荠。”司马颙怒，鞭之而后腰斩。二月，废皇太子司马覃为清河王，以成都王司马颖为皇太弟，都督中外诸军事，丞相如故。

罗尚逃至江阳，诏尚权权统巴东、巴郡、涪陵以供军赋。尚向刘弘求粮，属下以为运道阻远，且荆州自空乏，欲以零陵米五千斛与尚。刘弘曰：“天下一家，彼此无异，吾今给之，则无西顾之忧矣。”遂以三万斛给予之。于时流民有荆州者十万余户，羁旅贫乏，多为盗贼。弘大给其田及种粮，擢其贤才，随资叙用，流民遂安。陈敏败石冰，杨、徐二州平，朝廷以陈敏为广陵相。

太弟僭侈日甚，嬖幸用事，大失众望。司空东海王司马越讨之。秋，七月，司马越为大都督，奉帝北征。秦准谓嵇绍曰：“今往，安危难测，卿有佳马乎？”嵇绍正色曰：“臣子扈卫乘舆，死生以之，佳马何为！”司马越檄召四方兵，赴者云集，比至安阳，众十余万，邺中震恐。石超军奄至，乘舆败绩，皇帝司马衷伤颊，中三矢，百官侍御皆散。嵇绍朝服，下马登辇，以身护卫司马衷。士兵把嵇绍将拉出斩之，司马衷说：“忠臣也，勿杀。”对曰：“奉太弟令，惟不犯陛下。”遂杀绍，血溅帝衣。司马衷堕于草中，亡六玺。石超奉司马衷到军营，司马衷馁甚，超进水，左右奉秋桃。司马衷到了邺城，左右欲浣帝衣，司马衷说：“嵇侍中血，勿浣也。”

琅邪王司马睿沉敏有度，为左将军，与东海参军王导善。王导识量清远，以朝廷多故，劝睿之国。颖先敕诸关津，不得出贵人。司马睿从邺至河阳为津吏所止，从者宋兴自后来，以鞭拂睿而笑曰：“舍长，官禁贵人，汝亦被拘邪？”吏乃听过。至洛阳迎太妃夏侯氏俱归国。时东海王司马越归国，上官巳奉太子司马覃在洛阳，残暴纵横。河间王司马颙闻帝已入邺，命张方镇河阳，败上官巳方入洛阳。司马覃于广阳王迎方而拜，方下车扶止之，复废覃。

司马颖曾表匈奴左贤王刘渊为冠军将军，监五部军事，使将兵在邺。刘渊子刘聪，骁勇绝人，博涉经史，善属文，弯弓三百斤，少时游京师，名士莫不与交。司马颖以刘聪为积弩将军。匈奴右贤王刘宣谓族人曰：“自汉王以来，我单于徒有虚号，无复尺土。今司马氏骨肉相残，四海鼎沸，复呼韩邪之业，此其时矣。”相谋推刘渊为大单于。及王浚起兵，司马颖欲还洛阳以避其锋，传檄天下而制之。刘渊说司马颖曰：“至洛阳威权不复在殿下”，愿招匈奴五部助之，乃得归。至左国城，上大单于之号，二旬之间有众五万。王浚前锋败石超，斥候骑兵至邺，邺中大震，百僚奔走，土卒分散。俄而众溃散，司马颖率帐下数十骑奉帝御犊车南奔洛阳，仓猝上下无赍，中黄门借囊中私钱三千于道中买饭。帝失履，纳从者履之。至芒山下，张方帅万骑迎帝。

王浚入邺，士众暴掠，死者甚众。还蓟，以鲜卑人多掠人妇女，命：“有敢挟藏者斩。”于是沉于易水者八千人。刘渊闻司马颖离开了邺城，叹曰：“逆自奔溃，真奴才也。”将发兵击鲜卑、乌桓，刘宣谏曰：“晋人奴隶御我，今其骨肉相残，是天弃彼而使我复呼韩邪之业也。鲜卑、乌桓，我之气类，可以为援，奈何击之！”刘渊曰：“善！大丈夫当为汉高魏武，呼韩邪何足效哉！”众皆稽首曰：“非所及也。”冬，十月，李雄即成都王位，除晋法，约法七章。刘渊都左国城，胡、晋归之者众，乃建国号曰汉。渊以为四方未定，依汉高祖刘邦例称汉王。

司马衷回到洛阳，张方拥兵专制朝政，司马颖不再参与政事。兵士剽掠殆竭，众情喧喧，无复留意，张方欲奉帝迁都长安。引兵入殿，司马衷避于后园竹中，军人拉出来逼上车，司马衷垂泪从之。军人分争府藏，魏、晋以来蓄积，扫地无遗。方将焚宗庙、宫室以绝人返顾之心，卢志以董卓规劝乃止。司马颙帅官属步骑三万迎于霸上，司马衷入长安，征西府为宫。十二月，诏司马颖以成都王还弟，立豫章王司马炽为皇太弟。皇帝司马衷有兄弟二十五人，当时在者只有颖、炽及吴王晏。晏材质庸下，炽冲素好学，故司马颙立之。诏以司马颙都督中外诸这事，张方为中领军、录尚书事，领京兆太守。

刘渊遣乔晞攻西河取介休。介休令贾浑不降，晞杀之，将纳其妻宗氏，宗氏骂而哭，晞又杀之。刘渊听说后大怒，曰：“使天有知，乔晞望有种乎。”降晞秩四等，葬浑。