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(2018-10-17 03:44:08)
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肿瘤免疫是免疫自稳的延伸
刘燕明
诺贝尔生理医学奖
2018年诺贝尔生理学或医学奖被授予了美国学者James Allison(詹姆斯·艾利森)和日本学者Tasuku Honjo(本庶佑)，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所作出的贡献。他二人分别因对CTLA-4（CD152）和PD-1（CD279）的发现与功能阐明而在今年获奖，这对我而言多少有些意外，似觉有些提前了。该成果有关评论多被强调为肿瘤免疫疗法，这无疑有点偏颇，不仅容易引起人们对华人学者陈列平（他对明确有关疗法做出了极为关键贡献）未分享此诺奖不满，可能还会影响到对有关发现背后科学意义的理解，当然也包括陈列平的一系列相关研究发现（其对T细胞活化共刺激/抑制体系进行了系统研究，并不限于肿瘤免疫疗法）。
尽管未能预见到今年诺奖颁与了活化T细胞的负向调节机制有关研究成果，但我还是极乐见其成的，并且从心底里对颁奖委员会有些感激！这主要是由于此成果较大地支持了我尚未被广泛接纳（尽管不少人说过赞同或有道理）的免疫观念：免疫自稳/内需是（淋巴）免疫系统原始功能。四十年前讲到（淋巴）免疫有防御、自稳和监视三大功能时，我就认为它们不是并列的，并经分析探讨很快明确了自稳是第一性的，在其后更进一步提出了调控脊椎动物变态发育是免疫原始功能的假说。在我看来，由淋巴细胞为基本成分构成免疫系统（大体对应脊椎动物所特有的淋巴系统），免疫自稳是其最基础的机制与功能；传统上视为更重要的免疫防御/抗感染实际主要是其嫁接了天然防御系统/功能（几乎存在于所有动物机体，与免疫系统起源有别）的表现，以抗肿瘤为特色的免疫监视则主要是自身免疫的延伸。
免疫监视作为免疫独立功能早就被大多数学者质疑，目前较明确有效的肿瘤免疫也都只是自稳功能或免疫防御的变形。2018年诺奖的核心成果，CTLA-4（CD152）和PD-1（CD279）及其配体等代表的是免疫细胞功能负反馈调节机制，它们为T细胞特异性识别了某些自身细胞被激活后才出现在表面的负调节受体，当被识别者（靶细胞）表面存在对应配体并能与之结合时，它们转导抑制性信号，使该T细胞终止转化生成功能性T细胞，放弃通常导致诱导或攻击有关靶细胞的进一步针对性活动。这表明它们只是自身免疫反馈性调控的组成部分，且已知其缺陷可导致某些自身免疫病。顺便提一句，有关分子被获奖者称为checkpoint，中文直译为检查点并不十分妥当，可能主要是为了迎合了人们一提免疫就是抗感染、抗肿瘤的思维定式，实际它们作为T细胞活化后的反馈性负调节组分，按细胞学习惯译为限制点（或负反馈点）似更合适一些。
人体的部分恶性肿瘤（也是某种自身细胞）也可被T细胞识别，但由于有T细胞负调节受体的配体，识别它们的T细胞无法启动对其攻击；陈列平是提出阻断有关受体与配体结合可治疗相关肿瘤的第一人，并首先证实封闭PD-1或其配体确有明确的肿瘤治疗作用。据说有不少于30%的癌是基于此负反馈调节机制而获得在体内存活机会的，采用有关免疫疗法可取得较佳疗效；当然由于封闭负反馈调节机制，很难仅局限于肿瘤巢局部，故也有副作用，有时甚至会严重影响某些正常机体功能。很明显此类肿瘤免疫只是自身免疫的延伸，绝非因肿瘤压力而进化来的，其学术背景与我的免疫起源观念完全贴合！
近几十年免疫研究成果，已较全面地展示了在抗感染免疫中淋巴免疫系统与机体天然防御系统的密不可分关系。以至于主流学者均摈弃了按进化关系划分免疫系统/功能的传统，而引入了按免疫记忆性有无区分的适应性免疫和固有免疫概念。这在遵从了人们长期以来从抗感染角度认识免疫机制与功能习惯同时，也提示了免疫抗感染功能是淋巴免疫系统结合/嫁接了机体天然防御系统的产物。从系统发育看两者结合的脉络是有迹可循的：天然防御系统普遍存在于无脊椎动物；到脊椎动物无颌类才开始出现胸腺（仅存于幼体，在成体消失）和对应的T细胞，但似与防御抗感染无关；两栖类体内可有大量的淋巴细胞，但其抗感染功能仍相当有限；到哺乳类免疫系统发达，出现了类别多样的淋巴器官（胸腺到成体后仍逐渐退化萎缩）和淋巴细胞，才成为了抗感染的主力（但通常仍不是先锋）。
在个体发育中，T细胞存活的基础是对自身标志（MHC）分子的熟悉（阳性选择），即只有能识别结合一种自身MHC分子的才保留下来；这不仅表明自身识别也是其功能的基础，而且赋予了机体T细胞再遇到该MHC分子结合（提呈）的抗原肽（pMHC）时会采用保守的同型识别模式，而与其他MHC分子提呈抗原肽结合时则会出现有所差异的异型识别。已知T细胞在胸腺内完成了两类对自身耐受训练，对自身靶细胞强力识别结合基础上，一部分T细胞死亡了（阴性选择），而另一部分变成了调节性Ｔ细胞（可抑制以后对该靶细胞的免疫应答），据信此不同就与两类识别的效应差异有关。由于Ｔ细胞的一套识别受体是由T细胞受体（TCR）和共受体（CD4/CD8）构成，其与不同MHC分子提呈抗原肽（pMHC）识别时就可能存在不同的格局：已有证据表明在同型识别时形成单体识别（1对1），而在异型识别时形成联体识别（CD4/CD8起桥的作用联结相邻的pMHC，从而形成2对2或更多的Ｔ细胞识别受体与pMHC结合)。这为单个T细胞可区分自我/非我提供了某种分子机制，如有关研究早就明确免疫受体通常仅在联体识别时才能活化，而单体识别不仅不活化，而且还会失能。基于此就不难理解为何会有阴性选择和调节性Ｔ细胞两套表面似有冲突的耐受机制，为何仅MHC不同就可造成极严重的移植免疫排斥，而MHC分子多样化缺乏时就很难对简单抗原产生应答等。实际上仅就机体内几乎无所不能的免疫识别多样性而言，也绝不可能主要是由病原生物感染压力进化而来的，机体既也无必要也不可能为仅偶然才可遇到的病原预留识别能力（何况还存在天然防御功能）；而对自身成分的识别加上选择性处置需求（如变态发育）则可形成足够多样性进化压力。
2018年诺贝尔生理学或医学奖又一次揭示了某些免疫疗法的自身免疫本质，并提示换个角度认识免疫可能会更有利于有效地扩展思路与创新。我们确信从抗感染角度转化到自稳角度来认识复杂的免疫现象，不仅可更深刻地理解其意义，而且还有助于高度简化、协调现有有关理论，激发我们考虑更大更广阔的发展空间远景。也许有一天我们真正深刻认识到了免疫的本质，并掌控了有关调控手段，就会出现一门颠覆性的免疫医学：免疫细胞将成为微小的生物机器人，可按人们的需求精准清除体内有害/无用成分，或诱导有缺失的细胞/组织/器官修复再生；甚至局部的返老还童也并非幻梦。
对本文内容有进一步兴趣的同仁/朋友可参阅下面相关文稿：
刘燕明：免疫起源探索之路——一个过客的心路历程（一）（二），lym2163 新浪博客，2011-8-24
罗晶、刘燕明：免疫学核心问题的探索与诺贝尔奖，医学与哲学，33(1A):14-16,2012
罗晶、李欣、刘燕明：TCR信号与免疫应答/耐受的关系，免疫学杂志， 27(1):86-89, 2011
Yanming Liu，Jing Luo, Clive Bennett:Adaptive immunity: based on the dual recognition of Tcells, Self/Nonself, 1:65-66,2010
罗晶、刘燕明、李欣：自身免疫的调控，中国免疫学杂志，26(2):
刘燕明、 罗晶：免疫细胞的识别机制，科学，62(2): 12-15, 2010
刘燕明、 罗晶：T细胞识别谱与获得性免疫，现代免疫学杂志，29:185-89,2009
刘燕明、 罗晶：诱导自然调节性CD4+CD25+ T细胞发育的免疫识别，国际免疫学杂志，32(1):66-69,2009
Liu Y-M, Luo J, Chen D. A single clone of T cells may identify ‘self’ from ‘non-self’ through different recognition mechanisms, Frontiers in Biosceince, 13:1062-1063 ,2008
罗晶、刘燕明：T细胞识别中复杂现象的新解读，中国科技论文在线优秀论文，1(15):1662-1667，2008
刘燕明、罗晶：CD4+T细胞免疫识别的一种新理解，现代生物医学进展,7(1):1-4,2007
刘燕明、罗晶：CD4+T细胞对MHC-II分子的识别及其生物学意义，免疫学杂志， 22(3):S105-S107, 2006
罗晶、刘燕明：从进化发育角度反思免疫有关问题，医学与哲学，26：(3)47-48,2005
刘燕明、罗晶：免疫学几个重要理论问题的反思，免疫学杂志，20(3):S133-S135, 2004
刘燕明：天然免疫与获得性免疫的进化关系，免疫学杂志，17(3):S20-S23, 2001
刘燕明：从抗原提呈模式看特异性免疫的生理学意义，科学
刘燕明：进化视角下的特异性免疫，科学，52(5):26-29, 2000
刘燕明：从进化角度看免疫系统的发生，医学与哲学，18 (3):47-51, 1997
刘燕明：免疫应答的基本模式及时起源，科学
刘燕明、Clive E Bennett：免疫分子的起源与演化初探，免疫学杂志，13(1):2-4, 1997
刘燕明：免疫系统的系统发育，科学
刘燕明：免疫系统的原始功能，免疫学杂志，11(1):61-63, 1995
刘燕明：恐龙绝灭的内因——免疫欠缺，化石，(2):28, 1995
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