关于以TARCEVA作为IRESSA耐药后的应对方案的说法在论坛里流传很久了，但是好像也没有权威的论据或者实例去支撑，而且TARCEVA一个月24000元的高昂费用使得除了极个别接受试验或者赠药计划的患者之外基本上都是可望而不可及，之前搜集了一些关于TARCEVA的资料，整理了一下，先把比较常识性的资料贴出来，有这方面信息的病友不妨共同探讨一下。

 继阿斯利康公司（AstraZeneca）所上市的上皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）之酪胺酸激酶结构（tyrosine kinase domain）阻断剂吉非替尼（Iressa）之后，最近于转移性非小细胞肺癌的治疗又多了一项新武器——厄洛替尼（erlotinib，OSI-774；商标名：Tarceva）。厄洛替尼（Tarceva）为罗氏药厂所生产，它也是一种EGFR酪胺酸激酶结构磷酸化的阻断剂。研究显示，40～85%的非小细胞肺癌患者之EGFR呈阳性。EGFR本身是位于上皮细胞细胞膜表面的一种蛋白质，属于受体酪胺酸激酶（receptor tyrosine kinase）家族的一员，可以将细胞外导致癌细胞生长、繁殖、以及抗凋亡的讯号传递到细胞内。厄洛替尼（Tarceva）与吉非替尼（Iressa）均是一种极性甚低的小分子化合物，可以自由穿越细胞膜，并阻断细胞膜内侧EGFR酪胺酸激酶结构之磷酸化，进而抑制非小细胞肺癌细胞的生长，这点与另一种专一性阻断EGFR胞外受体结构之单克隆抗体－西妥昔单抗（Cetuximab，C225）有所不同。西妥昔单抗（Cetuximab）本身是一种大分子的蛋白质，因此它无法穿越细胞膜。
　　2004年6月第40届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，OSI、基因泰克以及罗氏三家公司报告了一个厄洛替尼（Tarceva）与安慰剂相比的BR.21研究，这是一个多中心，开放标签、第Ⅲ期临床试验。该试验共收录了731例非小细胞肺癌患者，口服厄洛替尼（Tarceva），每日一次，观察其生存和反应率。收录之患者必需为已接受化疗后失败的晚期非小细胞肺癌患者，即厄洛替尼（Tarceva）是作为第二线或第三线药物来使用的。结果显示，接受厄洛替尼（Tarceva）较安慰剂明显提高了生存期，中位生存期分别为6.7个月vs.4.7个月，比安慰剂提高了约42%。比较一年后仍存活的病人数，安慰剂组只有22%，而厄洛替尼（Tarceva）组有31%，改善程度达到41%。观察咳嗽、疼痛、呼吸困难等肺癌症状发生恶化的时间时发现，厄洛替尼（Tarceva）组有显著的改善效果。根据该试验（BR.21）显示，单独使用厄洛替尼（Tarceva）能够显著改善先前接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者的存活期，这是目前第一种显示出能够改善非小细胞肺癌患者存活期的EGFR抑制剂，因此厄洛替尼（Tarceva）很有可能取代吉非替尼（Iressa）而成为治疗NSCLC的标准第三线疗法。然而临床研究也发现，厄洛替尼（Tarceva）与化疗药物卡铂（carboplatin）紫杉醇（paclitaxel）合并使用（TALENT研究），或与顺铂（Cisplatin）吉西他滨（Gemcitabine）合并使用时（TRIBUTE研究）并无法有效延长患者的存活期，这点与吉非替尼（Iressa）相似。
　　厄洛替尼（Tarceva）的作用机制与吉非替尼（Iressa）相似，都是借着抑制在实体肿瘤中过度表现的EGFR酪胺酸激酶结构之活性而达到治疗目的。吉非替尼（Iressa）于2002年7月被核准作为非小细胞肺癌的第三线治疗药，其核准是基于病人对药物的反应率，而不是存活期，因为吉非替尼（Iressa）在作为第一线药物和标准化学治疗合并使用时，并不能改善病人的存活期。同样地，厄洛替尼（Tarceva）在作为第一线与标准化学治疗合并使用时，也未显示出存活之优势来，因此目前仍建议用于非小细胞肺癌的第二、或第三线治疗。

然而阿斯利康公司（AstraZeneca）2003年5月初次上市的吉非替尼（gefitinib，易瑞沙，Iressa）在作用机制和给药系统方面均与erlotinib类似。两种药物都是表皮生长因子抑制剂，都通过口服片剂给药。关于2种药物最早的争论集中于主要差别、疗效方面。致使吉非替尼获批的临床研究证实了肿瘤对本品的应答，但却未显示出延长存活期。相对而言，临床研究中erlotinib显示了存活期方面的改善，erlotinib组患者平均存活6.7个月，而安慰剂组仅4.7个月。这2个月的存活期差异使患者 和医师倍受鼓舞。 吉非替尼每月的治疗费用大约1800美元，而erlotinib更为昂贵，正因为基因泰克公司（Genentech）、OSI制药公司和罗氏公司（Roche）认为，erlotinib更优异，因此制定了更高的价格，每月治疗费用达2000美元。价格成为了erlotinib的一个不足。许多肿瘤专家也置疑：吉非替尼会没有与erlotinib相同的治疗效益吗？2种药物作用机制非常相似，按常理判断，2药物在疗效及存活期延长方面应该相似，也难怪阿斯利康坚信吉非替尼能延长患者的存活期，公司已准备在2005年第一季度实施1项临床研究来证实此设想。患者当然愿意接受更有效的药物，但关键问题是erlotinib真的比吉非替尼更有效吗？ 2004年前三季度吉非替尼在美国的销售收入达1.59亿美元，尽管该数字不算太高，但市场上仅有2万例患者能从本品中直接获益，这些患者包括接受三线疗法的非小细胞肺癌患者和需求尚未满足的患者（多因自身条件限制，未能接受化疗或化疗未完成的患者）。1年中，吉非替尼治疗了大约1万例患者，达目标患者群的50%。表皮生长因子抑制剂是非小细胞肺癌中唯一被认为年增长率可达12%的药物。若阿斯利康公司的临床研究能证实吉非替尼在延长存活期方面与erlotinib疗效类似，那么吉非替尼能继续维持其市场分额。

海外媒体报道，6月7日，在2004年的ASCO会议上，OSI/基因泰克/罗氏三家公司宣布，临床试验显示，表皮生长因子受体抑制剂（EGFR）Tarceva能够显著改善先前已得到治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的存活期。这是目前第一种显示出改善肺癌患者存活期的EGFR抑制剂，因此Tarceva很有可能替代Iressa而成为治疗NSCLC的标准三线疗法。
一项III期临床试验显示，先前NSCLC已得到治疗的731名患者在随机接受Tarceva(erlotinib)或安慰剂治疗后（2/3的人接受Tarceva 治疗），与安慰剂组病人4.7个月的中位存活期相比，Tarceva用药组病人中位存活期为6.7个月，改善了42.5%。另外，比较一年后仍存活的病人数，安慰剂组只有22%，而Tarceva组有31%,改善程度达到41%。观察咳嗽，疼痛，呼吸困难等肺癌症状发生恶化的时间时发现，Tarceva 组有显著的改善效果。Tarceva治疗组的客观应答率为9%,而安慰剂组只有1%。

西乐葆 (塞来昔布)可增加肺癌药物Tarceva的适用人群

据新华社消息，美国科学家最近通过试验证实，如果将用于治疗关节炎的COX-2抑制剂塞来昔布与肺癌药物它赛瓦（Tarceva）同时使用，可以扩大后者的适用人群。据新一期美国《临床癌症研究》杂志报道，它赛瓦可以抑制表皮生长因子发挥作用，而这种生长因子能够促进肺癌细胞生长。但是，较早时候的临床数据表明，这种药物只能对10%的肺癌患者有治疗效果，研究人员对这种情况既不能解释也无法解决。加利福尼亚大学伯克利分校的研究人员在最新临床研究中发现，如果同时使用塞来昔布与它赛瓦，它赛瓦的患者适用人群明显扩大，对33%的肺癌患者有治疗效果。领导这项研究的卡伦·雷坎普教授说，将两种药物同时使用后，发现它赛瓦的患者适用人群显著扩大，“这表明塞来昔布帮助部分患者消除了对它赛瓦的抗药性”。虽然目前仍不能解释出现这种情况的原因，但雷坎普教授认为这与塞来昔布的一些特殊性质有关。最近的研究发现，塞来昔布能够抑制肿瘤周围血管再生，促进肿瘤细胞凋亡。美国食品药品管理局2005年也建议，应加强塞来昔布在癌症防治方面的临床测试。

（Tarceva）与（Iressa）均是一种极性甚低的小分子化合物，可以自由穿越细胞膜，并阻断细胞膜内侧EGFR酪胺酸激酶结构之磷酸化，进而抑制非小细胞肺癌细胞的生长，（Tarceva）的作用机制与（Iressa）相似，都是借着抑制在实体肿瘤中过度表现的EGFR酪胺酸激酶结构之活性而达到治疗目的。

COX-2与肿瘤 研究发现,COX-2与肿瘤有着千丝万缕的联系,已证明COX-2在大肠癌、胃癌、肺癌、宫颈癌及头颈部肿瘤等多种恶性肿瘤及癌前病变中的表达率达40%~80%。肿瘤血管内皮及邻近肿瘤浸润部位的正常组织(<2 mm)均表达COX-2。越来越多的研究表明COX-2表达与肿瘤分期﹑恶性程度及预后明显相关。

研究显示,COX-2选择性抑制剂可明显抑制肿瘤生长和肿瘤血管生成,诱发肿瘤细胞凋亡,而且还能增强化疗药的细胞毒性和肿瘤的放射敏感性。体内、体外试验结果显示,吲哚美辛或布洛芬等NSAID药物可提高肿瘤放射效应。近期的研究表明,选择性COX-2抑制剂的放射增敏效应显著高于非选择性COX抑制剂。动物实验显示,SC-236和吲哚美辛的放射增强因子(EF)分别为3.64和1.39。研究还表明,COX-2抑制剂在提高肿瘤放射敏感性的同时,还可能对正常组织有一定的放射保护作用。COX-2选择性抑制剂塞来昔布(celecoxib,西乐葆)可能通过抑制炎性因子、炎性趋化因子及其受体表达而减少正常组织的放射损伤。此外,COX-2抑制剂还可通过调节机体免疫功能而发挥其抗肿瘤作用。

研究证实,COX-2与肿瘤的发生、发展、预后与转移关系密切。COX-2抑制剂不仅可抑制肿瘤的发生、发展,还可增强化疗药的细胞毒性和肿瘤的放射敏感性。COX-2可作为肿瘤治疗的潜在靶点。早在20世纪80年代,Pollard等发现,NSAID可降低结肠癌的发生率。

2005年ASCO年会上,Fuchs报告了前瞻性非随机临床研究结果:阿司匹林治疗Ⅲ期结肠癌的疗效与单用手术和标准化疗的疗效相当,塞来昔布和罗非昔布也表现出与阿司匹林相似的疗效。初步研究表明,该类药物可能使复发危险和死亡率降低50%。临床试验也显示,NSAID或COX-2选择性抑制剂对家族性腺瘤样息肉具有抑制作用。目前,有许多正在进行的临床试验对塞来昔布与放化疗联合治疗肿瘤的作用进行深入研究。

美国纽约Weill Cornell 医学中心的最新研究发现,COX-2选择性抑制剂可使包括肺、大肠、乳腺、食管、口腔和膀胱在内的数种癌症及癌前病变患者获益。研究者发现,联用塞来昔布较单用化疗可显著降低患者肿瘤中的PGE2(可以促进肿瘤和肿瘤血管的生长和肿瘤转移)水平。美国MD.Anderson肿瘤中心的非小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示,塞来昔布联合放射,2年肿瘤局部控制率(LRC)达66%,与同时放、化疗的疗效相近(67%),而且不增加毒性反应。塞来昔布联合放、化疗用于不能手术的食管癌的Ⅰ期临床试验正在MD.Anderson肿瘤中心进行。