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陈晓洪
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10、细胞自噬新陈代谢另辟蹊径

(2024-05-28 06:05:42)
标签:

杂谈

教育

科普

也许是研究还有很多东西可以挖掘,细胞新陈代谢有一个领域教科书不怎么提及,那就是自噬。细胞自噬是真核生物对细胞内物质进行周转的重要过程,在该过程中一些损坏的蛋白或细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后,送入溶酶体(动物)或液泡(酵母和植物)中进行降解并得以循环利用。简单来说,细胞自噬就是细胞自己“吃掉”自己的一部分,以维持细胞内环境的稳定和正常功能。细胞自噬是一种细胞内消化过程,通过分解细胞内的物质来提供能量和合成新的细胞器。细胞自噬可以将细胞内的蛋白质、脂质等有机物质分解为更简单的分子,并生成能量,这些能量可以为细胞提供动力,促进细胞内的一些生化反应,如合成新的蛋白质、脂质等。因此,细胞自噬是细胞内物质代谢和能量代谢的重要组成部分,属于新陈代谢的范畴。虽然细胞自噬相关研究还在不断向前推进,但过去几十年已经产生了两位诺贝尔奖获得者,可见其学术价值和实用价值都非常高。
20世纪50年代中期,科学家观察到细胞里的一个新的专门“小隔间”(这种隔间现在的学名是细胞器),包含消化蛋白质,碳水化合物和脂质的酶。这个专门隔间被称作“溶酶体”,相当于降解细胞成分的工作站。比利时科学家克里斯汀·德·迪夫(Christian de Duve)在1960年代的观察表明,在溶酶体内部有时可以找到大量的细胞内部物质,乃至整个的细胞器。因此,细胞似乎有将大量的物质传输进溶酶体的策略。进一步的生化和显微分析发现,有一种新型的囊泡负责运输细胞货物进入溶酶体进行降解。发现溶酶体的科学家迪夫,创造了自噬(auotophagy)这个词来描述这一过程,而这种新的囊泡被命名为自噬体。因为溶酶体和过氧化物酶体的发现,在1974年他被授予诺贝尔生理学或医学奖。
早期实验研究发现了细胞自噬现象,但这一过程的原理和意义并不清楚,直到日本科学家大隅良典利用酵母这一模式生物揭开了自噬过程的神秘面纱。大隅良典的研究揭示,细胞在特定条件下,如饥饿状态,会通过自噬作用消化掉内部的蛋白质、细胞膜或细胞器,从而提供必要的能量和材料以维持生命活动。他的工作不仅阐明了自噬的基本生物学原理,而且为理解自噬在疾病发生发展中的作用提供了重要线索。他及后来研究者的研究成果表明,自噬过程在细胞面对饥饿、应激、感染等情况下发挥着重要的保护作用,并且与肿瘤、代谢疾病、衰老等多种生命现象密切相关。2016年,大隅良典因其在细胞自噬机制研究上的杰出贡献,荣获了诺贝尔生理学或医学奖。
目前,细胞自噬的研究已经成为生物学领域的热点之一,研究人员正在深入探讨细胞自噬的分子机制、调控网络以及与疾病的关系,希望能够为疾病的治疗提供新的思路和方法。目前的研究结果表明,细胞自噬的原理基于以下几个方面:细胞需要能量和营养来维持其正常的生理功能,而细胞自噬是细胞获取这些物质的一种途径;细胞自噬可以分解多种不同类型的物质,包括蛋白质、核酸、多糖等,这些物质在细胞内积累会导致细胞形态异常或功能受损;细胞自噬需要依赖于多种酶和蛋白质,例如自噬体的形成、降解和消化等;细胞自噬可以受到多种因素的调节,例如营养状况、细胞状态、药物和炎症等。
自噬的功能包括:可以提供细胞所需的营养和能量,促进细胞生长和维持其正常的生理功能;可以分解细胞内积累的废物和异常蛋白质,维持细胞形态和功能的健康;可以调节细胞内的营养和能量代谢,参与调节血糖、脂肪和蛋白质代谢。
细胞自噬还可以参与调节细胞凋亡(不同的细胞有不同的凋亡时间周期,如血液中的红细胞生命周期为129天)和免疫应答,发挥重要的细胞调节作用。细胞自噬的过程可以分为以下几个步骤:
1、诱导
      细胞受到某些刺激,如营养缺乏、缺氧、病原体感染等,会启动自噬过程。
2、形成自噬小泡
      细胞内的膜结构会包裹需要被降解的物质,形成自噬小泡。
3、融合
      自噬小泡与溶酶体或液泡融合,将包裹的物质送入其中。
4、降解
      溶酶体或液泡中的酶会将送入的物质分解为小分子物质,如氨基酸、脂肪酸等。
5、循环利用 
      分解后的小分子物质可以被细胞重新利用,用于合成新的蛋白质、细胞器等。
细胞自噬主要有三种形式:微自噬(microautophagy)、巨自噬(macroautophagy)和分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy,CMA):
巨自噬就是细胞能够将双层膜结构的胞质内的蛋白质和细胞器包裹起来,形成了自噬泡,然后和溶酶体融合消化降解。是细胞清除受损细胞器和无用蛋白的主要途径,在自噬过程中,底物蛋白被一种双层膜的结构(粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜)包裹后形成直径约400~900纳米大小的自噬小泡,接着自噬小泡的外膜与溶酶体膜或者液泡膜融合,释放包裹底物蛋白的泡状结构到溶酶体或者液泡中,并最终在一系列水解酶的作用下将其降解,我们将这种进入溶酶体或者液泡腔中的泡状结构称为自噬小体。巨自噬又可以进一步细分为非选择性自噬和选择性自噬。选择性自噬是细胞器的自噬,如线粒体自噬、过氧化物酶体自噬、脂质自噬、叶绿体自噬、核糖体自噬等。
微自噬微自噬是溶酶体(在酵母和植物中为液泡)直接向内弯曲折叠,包裹胞内物质并降解的过程。大多数微自噬过程都是非选择性的。饥饿、缺乏氮源或雷帕霉素处理可以诱发细胞出现微自噬。微自噬在运输胞内物质、维持胞内稳态以及增强细胞对饥饿的耐受能力方面有许多功能。例如,由脂质降解引发的微自噬可以调节溶酶体膜的脂质构成,微自噬也可以起到将糖原运输到溶酶体中的作用。
介导自噬会把包浆里的一些特异性蛋白选择性地结合到分子伴侣热休克蛋白上,形成复合物,被识别后与溶酶体膜上的受体转运到溶酶体中降解的过程。在动物细胞衰老反应过程中,往往发生分子伴侣介导的自噬过程,保存必须的组成细胞结构的蛋白和其他材料。是细胞降解和回收蛋白质的另一种方式。在这一过程中,特定蛋白(如错误折叠的蛋白)首先被分子伴侣(如hsc70)识别和标记,然后一起被溶酶体表面的受体蛋白(如LAMP-2A)识别,继而直接转运至溶酶体内部并被消化。分子伴侣介导的自噬发生在很多组织器官中,其主要功能包括长期饥饿时为细胞供能,调节代谢通路,清除无用蛋白质,帮助T细胞活化等。

 
10、细胞自噬新陈代谢另辟蹊径    细胞自噬受到多种因素的影响,主要包括以下几个方面:1) 当细胞缺乏营养物质时,细胞自噬被诱导,从而降解自身结构和功能,为细胞提供营养和能量。2)当细胞受到环境激刺激时,如氧化应激、紫外线照射等,细胞自噬被诱导,从而保护细胞免受损伤。3)多种基因的表达可以影响细胞自噬的发生,例如Beclin 1、LC3等基因的表达可以调节自噬体的形成和降解过程。4)一些药物可以影响细胞自噬的发生,例如雷帕霉素、羟氯喹等可以抑制细胞自噬过程。
细胞自噬是一把双刃剑,与多种疾病的发生和发展密切相关。即在某些疾病中,细胞自噬可能发挥保护作用,而在另一些疾病中则可能加重病情。例如,在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中,神经元中的异常蛋白可以通过激活自噬而被清除。但是,在某些情况下,自噬异常可能导致异常蛋白的蓄积和神经元的死亡。此外,在癌症中,肿瘤细胞可以通过诱导自噬来适应营养不足和应激状态,从而维持自身生存和发展。因此,针对细胞自噬的治疗策略可能成为某些疾病的治疗新途径。
总之,我们曾以为,自噬作用只是细胞在养分不足时产生的应急反应,但现在已经意识到,它是影响人类健康的重要因素。细胞会在缺乏能量、氧化应激、运动刺激和细胞器与蛋白质累积时启动细胞自噬。对于自噬作用,很多科学家开始从多个角度进行研究和挖掘,对其认识还在不断深入。了解如何控制自噬作用,对于开发提高人体自身免疫能力、扭转人体亚健康、精准治疗疾病、甚至延缓衰老进程的方法和相关药物,都具有重大意义。不过,能否利用好自噬作用,还取决于科学家对它的了解程度。细胞自噬是一种重要的生物学现象,它与多种疾病的发生和发展密切相关。了解细胞自噬的基本概念、作用机制、影响因素以及与疾病的关系,有助于我们更好地理解生物学领域的研究进展,并为未来的研究提供有益的参考。

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