国家药监局近期发布了《2017年药品检查报告》，想必从事药品注册的人士都很关心，究竟有哪些“前车之鉴”，现就摘录该报告的药品注册部分的内容。

(一)国产药品注册生产现场检查

按照《药品注册管理办法》(国家食品药品监督管理局令第28号)、《药品注册现场核查管理规定》等法规文件的要求，组织开展了药品注册生产现场检查、有因检查工作，同时根据《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号)开展了仿制药质量和疗效一致性评价的药学、生产现场检查工作。

一、检查基本情况

2017年共有68个检查任务，共派出47个检查组168人次对52个品规进行了现场检查。完成现场检查报告45个，其中通过42个，占比93.3%；不通过3个，占比6.7%。

二、发现的主要问题

2017年现场检查发现的问题中，申报资料不真实、数据无法溯源等数据可靠性问题已不再突出。这与2017年度注册生产现场检查任务大部分通过了临床试验数据核查、企业在研发过程中对数据可靠性问题普遍提高重视有一定关系。但是，批准上市前药品GMP符合性问题较多，说明企业在药品研发过程中质量管理体系建设比较薄弱，对药品GMP的符合性关注不够。2017年度发现企业存在研发过程中生产质量管理规范执行不足、偏差及超标调查不充分、工艺验证不科学等问题。具体如下：

（一）中试或技术转移过程中药品GMP规范执行不足

目前大多数企业已意识到从研发到生产的技术转移需要进行质量管理，但仍存在不足。个别企业仍未将此过程纳入药品GMP体系之中，存在人员职责不清、生产部门对品种工艺知识理解不够、研发部门实施工艺验证未完全遵循药品GMP规定等现象。

（二）偏差、超标结果调查不充分

存在对偏差、超标结果未能及时调查，或者调查不深入、不全面，未能对产生的根本原因进行充分调查。特别是当发现稳定性试验数据偏离趋势的异常数据，未能引起足够重视，未及时开展调查，后期再查找原因变得十分困难。

（三）工艺验证不科学、不充分

部分企业对产品和工艺前期研究不足，对工艺理解不够，药品工艺验证方案设计不科学。工艺验证出现偏差不能按照药品GMP要求进行记录、分析，不能找到根本原因并制定纠正与预防措施。个别企业甚至把连续生产3批合格产品作为判定工艺验证合格的标准。

(二)进口药品境外生产现场检查

一、检查基本情况

2017年原国家食品药品监督管理总局共派出41个检查组148名检查员完成了51个品种的进口药品境外生产现场检查任务。

2017年境外检查品种剂型较多，其中加大了对化学药品制剂延伸检查力度。全年任务中包括化学药品36个，含注射剂、固体制剂、粉雾剂、原料药等，疫苗、血液制品、治疗用生物制品14个，植物药1个。全年境外检查药品包括申报生产、再注册、补充申请阶段及正常进口销售的产品。主要集中在欧洲、北美地区，对印度等国家的检查数量呈增长趋势。

二、发现的主要问题

对51个开展现场检查的品种中，9个品种现场检查结论为不符合药品GMP要求或不通过，根据产品处于的不同阶段（上市前审评或已上市），都已经分别进行了处理。8个未开展现场检查的品种中，6个品种企业已主动采取风险控制措施，其余的列入到下年度检查计划中。

检查共发现缺陷项665项，其中严重缺陷27项，主要缺陷140项。问题主要集中在质量控制与质量保证、文件管理、无菌药品管理等方面。严重缺陷主要包括生产工艺不一致、重大变更未及时向我国申报，注册申报资料存在真实性问题，生产厂房设施、设备和生产操作行为等不能有效降低产品污染或混淆的风险，不能对不合格产品进行有效控制等方面。

根据出现缺陷频次统计，质量控制与质量保证部分发现缺陷最多，共164项（占比24.7%）；其次是文件管理部分，发现缺陷72项（占比10.8%），无菌药品附录部分发现缺陷61项（占比9.2%）。常见问题包括：

1.偏差管理系统不能有效运行，一些偏差未开展调查，部分偏差调查不充分。

2. 药品检验取样操作和记录不符合要求；未对纯化水生产过程数据进行监控和验证；检验数据、环境监测数据采用不便于趋势分析的方法保存。

3.批生产记录记录信息不足，如缺少灌装后已灭菌剩余胶塞和铝盖的数量和去向。

4.年度回顾报告不完整，如没有对趋势分析规定纠偏限、警戒限。

5.生产工艺规程内容制定不完整，如：缺少部分工艺参数（乳化温度、剪切速度等、隧道灭菌烘箱停留的最长时限、氮气压力等）规定。

6.无菌药品附录中培养基模拟灌装验证不科学的问题较集中，如验证频次不合理、最差条件未考虑生产线最多允许人数、储罐灭菌后放置时间等。

2017年境外检查中，企业出现检查不通过的主要问题包括：

1.实际生产工艺、生产场地、检验项目等与注册申报不一致，或有重大变更等情况未向我国进行申报即已执行。如注射剂油相配制过程中，实际过滤方式、滤材与注册申报资料不一致；放行出口中国的产品未按进口注册标准进行有关物质检验及含量均匀度的测定；改变工艺处方；实际生产厂、生产地址与进口药品注册证标示的生产厂和生产地址不符等。

2.存在严重数据可靠性问题。如多批次释放度检测图谱使用粘贴信息纸条进行复印伪造的材料作为提交注册审评的资料；现场检查无法提供原始检验记录；处方筛选样品试制批号与有关中间品、成品检验的批号不一致，同一批次样品试制记录、颗粒含量测定、释放度测定（成品）、含量测定（素片）批号不一致等。

3.生产厂房设施、设备和生产操作行为等不能有效降低产品污染或混淆的风险。如注射水针配置灌装生产线与粉针制剂生产线（该生产线有激素类产品）位于同一车间，共用空气净化系统，企业未进行风险评估也未能采取有效防护措施以避免激素类产品对其他产品的污染；灌装操作人员需手工将胶塞压进铝盖,再将其放置于已灌装的三腔袋相应腔口；厂区内多处污水、垃圾；一般生产区防蚊虫措施不力，生产厂区常年高温（最高45℃），无降温措施，门窗不能密闭；纱窗多处破损，生产现场多处发现蚊虫；多处敞口投料或转料操作，无局部保护等。

4.产品质量不可控制。在一项因进口检验细菌内毒素项目不合格启动的现场检查中发现企业重新检测该项目仍不符合规定未进行超标结果调查，未对产品及其所用原料药前后生产的相关批次进行风险评估；未按中国药典进行全检等。