动物药代：控缓释制剂研发临床前研究易忽视的试验

控、缓释制剂的研发是目前新剂型研发的一个热点之一。

控、缓释制剂虽然体外释放研究可能显示与原研药基本一致，但由于其制剂工艺特殊、复杂，在关键辅料的使用和制备工艺上会与原研有差异，体内存在较大的不一致风险，因此申请人尽可能与原研产品进行动物药代的比较研究，从而判定评价其处方工艺的合理性。

现行版《药品注册管理办法》附件2- 四、申报资料项目表及说明-（二）说明-18明确指出：“对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。”

有许多控释、缓释制剂的临床前研究未获审评通过，这往往是重要的原因之一，申请人往往忽视此试验，要么自己认为安全性挺好没有去研究，要么为了省钱不去研究，要么根本不知道此剂型的此条特殊要求，要么做了结果不好不敢申报。这给审评带来巨大疑问，因此，不予批准临床也是应该的。

 动物药代动力学研究对于处方工艺的选择具有重要意义，其主要目的在于验证在研制剂进入机体后是否存在突释的可能性，对于规格高于普通制剂最高单次用量的缓释制剂尤为重要。对照药物的选择和使用对于试验结果的判定非常重要，比如，某缓释制剂犬药代动力学比较试验采用与普通常释制剂进行比较研究，给药量相同，均为普通制剂最高用量的2倍，试验结果虽初步提示该品具有一定缓释特征，峰浓度有一定程度的降低，但：（1）由于给药剂量为常释制剂单次最大给药剂量的2倍，动物试验中的Cmax虽有所降低，但是否仍高于普通口服制剂单次最大用量时的Cmax，没有与普通制剂最大给药剂量对比，缺乏此方面试验数据支持；（2）尽管该品在国外已有上市，并未与国外上市相同规格制剂进行动物药代方面的比较研究，进入机体后血药浓度是否会明显高于已上市产品，且该品制备制备工艺、释药机理与国外上市产品差异较大，难以桥接国外产品相关信息评估本品的安全性。在此情况下该品进入临床研究阶段仍存在安全性风险。
    另一方面，规格远超过普通制剂最大用量时，建议依据动物与人体的血容量比值，根据动物药代的试验结果估算临床中的Cmax，并提供与该品毒性或不良事件相关的血药浓度的相关资料；如果国外已有同类品种上市，尚需考虑国人与外国人对本品剂量的耐受性是否相同，提供此方面的依据及分析，为评估该品规格合理性以及进入临床研究阶段的安全性提供依据。
    需要说明的是，临床研究前确定的处方工艺往往是一个阶段性的研究结果，体内试验结果才是处方工艺的最终验证指标。有时根据临床试验结果的提示，处方工艺需做适当调整才能切中设计目标，这是符合科学规律的。体外释放度测定条件与制剂在胃肠道中的释药环境存在差异，释放度测定结果并不能完全反映制剂在体内的释药情况。体外释放行为符合某些指标时，其体内行为可能还达不到设计要求，甚至相差甚远。由于制剂最终需要应用于临床，故产品的体内行为是否符合设计要求，是衡量产品质量、处方工艺合理性，甚至释放度检测方法合理性的最终标准。从这一方面讲，在处方工艺研究工作中通过必要的动物药代动力学试验初步考察制剂的体内行为可以在较大程度上化解上述风险。

从评价需求的角度出发，有如下考虑：
    1、与常释制剂相比，缓控释制剂的处方和工艺通常更加复杂，因此很难仅通过药学方面的质量控制，保证其在体内确实达到预期的缓控释效果，或者与已上市缓控释同品种一致；
    2、体外释放度研究仅能在一定程度上模拟体内条件，来推测药物在体内的溶解和释放过程，其人为控制的试验条件对试验结果的影响也比较大，因此不能完全准确地反映缓控释制剂在体内的释放吸收过程。
   因此对于存在明显安全性担忧的缓控释制剂，需要考虑进行动物药代动力学研究，以初步提示其在体内的释放和吸收特征。
  鉴于缓控释制剂在药学上存在上述不可控性，其体内缓控释特征达不到预期效果时可能存在安全性和有效性方面的担忧。
  在安全性方面，由于缓控释制剂的给药剂量通常高于常释制剂，若处方和工艺不能保证药物在体内缓释或控释，一旦突释，对于下述几种情况，就可能带来安全性方面的问题：1、单次用药剂量超过常释制剂，且安全范围较窄的；2、可能影响生命体征的（如降压药）；3、用于某些特殊疾病和人群的（如避孕药）。
  在有效性方面，若药物在体内的释放过于缓慢，缓释所致的体内药物浓度过低可能引起有效性的下降。因此在药学研究提示受试制剂有可能释放过慢时，也应考虑进行动物药代动力学研究。
  尽管由于种属差异等因素的影响，动物药代动力学研究并不一定能完全反映药物在人体内的释放或吸收特征，但在上述情况下，非临床药代动力学研究与评价的提示价值仍然是重要的，特别是在安全性存在担忧时。
  为了使试验结果更好地提示受试制剂的缓控释特征，其非临床药代动力学试验应采用比较研究设计。对于首次将常释制剂开发为缓控释制剂的药物，应以已上市常释制剂为对照进行血药浓度测定，通过比较二者的药时曲线和主要药代动力学参数判断受试制剂是否具有预期的缓释特征。对于仿制已上市缓控释制剂的品种，可以已上市缓控释制剂为对照进行血药浓度测定，通过比较二者的药时曲线和主要药代动力学参数判断受试制剂是否与已上市制剂具有相同的缓释特征。
  对于本身半衰期较长，或制成缓控释制剂后可能引起体内蓄积的药物，应考虑进行多次给药的药代动力学比较研究。
  为了使试验结果更好地提示药物在人体的释放和吸收特征，提高其评价和预测价值，应尽量选择在药物代谢特征上与人体接近的动物进行试验（通常为非啮齿类动物，如Beagle犬等）。
  鉴于存在种属差异等方面的原因，且缓控释制剂在临床试验中必须进行人体药代动力学研究，因此非临床药代动力学研究结果通常仅作为安全性和/或有效性方面的提示。对于其试验结果，必须结合立题依据、药物本身的特性以及安全性有效性方面的信息综合评价。

（1）试验设计选择动物最好是beagle犬，其次是家犬，因为前者的个体差异比后者小很多。这种药代试验，剂量直接使用人用剂量就行。不用像药效学试验那样按体表面积折算，因为不是考察其药效学特征，而是与参比制剂比较的服药后血药浓度情况。
（2）仅仅测单次给药就可以，当然如果该药血药浓度很低，也可以选择仅做多次给药，毕竟达稳态后血药浓度容易测。
（3）可以选择常释制剂作参比，常释制剂总剂量与受试制剂应相等。
（4）剂量不用折算为犬重，即使动物给药后有些许胃肠道刺激，只要不把吃进去的药呕吐出来，也没有关系。