化学药品的补充申请是制药企业技术革新的主要内容之一，申请数量巨多但成功者不多，究其原因主要是只仅从企业经营和产品本身的角度做了研究和评估，没有站到审评者的角度思考，因此，往往被“必要性、科学性、可行性”等被驳倒。

以下是CDE老师审评时考虑的主要问题，建议认真学习，并在提交申请之前，咨询行业专家审核，以防立题有误或研究不到位，虽然审核会推迟申报时间，但被拒的高速申报仍然是无效的。

1.化学药品普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究的基本考虑  
    普通口服固体制剂是常用的药物剂型之一，口服固体制剂的处方工艺变更一般包括：①变更处方中已有药用要求的辅料，包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类等；②生产工艺变更，包括变更生产设备，变更生产工艺，变更生产过程质量控制方法及限度等。口服固体制剂的处方工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
      本文对普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究思路进行了梳理。本文所涉及仅为常释的普通片剂、胶囊剂等口服固体制剂，不包括缓释制剂、肠溶制剂等特殊口服固体制剂。针对此类变更所进行的研究工作，建议从整体上关注以下几点：①立题合理性问题；② 明确变更内容和变更原因，评估变更程度并进行相应的变更风险分析；③研究验证变更对药品质量可控性、安全有效性的影响。
      一、立题合理性分析
     （1）安全有效性分析
      保证药品安全有效和质量可控，是所有药物研究都必须围绕的核心，因此在变更研究开展前首先需对立题的合理性进行分析评估，为变更研究提供基础。
      对于安全性存在问题和有效性不确切的品种（如多组分生化制剂、中西药复方口服制剂等），应根据产品的上市背景信息和临床应用情况，对其安全性、有效性进行全面评估。
      （2）剂型和规格合理性分析
      剂型合理性应在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，结合药物临床治疗需求进行分析。
      规格需符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）的要求，需根据已批准的用法用量确认规格的合理性。
      二、变更程度及风险分析
      《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中将变更划分为I、II、III类变更。对于每一具体品种，应通过对变更内容、变更原因、变更对产品质量和安全有效性的影响程度，对变更的类别进行分析，并初步确定应进行的研究内容。
      此外，处方工艺变更可能引发质量标准变更，或者伴随药品包装材料的变更等，因此应关注关联变更，并按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。
      三、变更研究
      变更研究的内容一般包括：①原辅料的分析；②处方变更研究，包括处方分析和处方筛选；③生产工艺变更研究，包括工艺参数优选和工艺验证；④全面的质量研究，特别关注杂质研究和溶出度研究。⑤稳定性研究。
      （1）原辅料
      （1.1）原料药
      对于口服固体制剂，原料药的粒度、晶型可能与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效有关，需重点关注与之相关的理化性质，包括溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、不同pH值等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类情况等，并结合处方工艺变更情况，分析这些性质对处方工艺研究的影响。
      （1.2）辅料
      重点关注种类和用量有变更的辅料。对于新增辅料，应关注主成分与辅料的相容性。原辅料相容性试验可以参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》进行，也可结合有关物质研究、稳定性研究等一并评价主成分与新增辅料的相容性。辅料应有合法来源。
      (2)处方变更研究
      处方变更应提供处方筛选研究资料。处方筛选研究应根据变更的原因，结合原研制剂产品说明书中的处方信息、原料药特点（理化性质、生物学性质、药代动力学性质等）、重要质控指标（有关物质、溶出度等）的对比研究等进行，研究中应重点关注种类和用量有变化的辅料。
      在处方筛选研究的对比研究中，建议以原研制剂为参比制剂，变更后的产品应既能够解决原处方产品存在的问题，也要保证变更后的产品质量与原研制剂相当。如某产品处方变更的原因为原处方产品在生产过程中裂片现象严重，则经过处方筛选研究确定的变更后的处方，既要解决生产过程中的裂片现象，也要通过与原研制剂的对比研究，来保证产品质量不低于原研制剂。
      处方筛选研究需要关注原料药特点，对于多晶型药物，需考虑晶型的稳定性及是否需要进行晶型的控制；对于湿稳定性不好的药物，应考虑采取必要的保证稳定性的措施，如采用干法制粒或直接压片等生产工艺，并结合工艺特点进行针对性的处方筛选；对同时申报多个规格的情况，应关注不同规格之间处方工艺的异同，以便对BE试验的设计提供依据。
      处方筛选研究过程需考虑试验设计的科学性和考察项目的合理性，如考察项目是否包含溶出度、有关物质、含量均匀度（小规格制剂）等。
      此外，对于处方中的一些特殊辅料，即便此次处方工艺变更并未涉及，也应一并关注其使用的合理性和用量的安全性。
      (3)工艺变更的研究与验证
      应结合变更原因和变更情况进行相应的工艺研究工作，关注原辅料、中间体的质量控制情况，关键步骤及其工艺参数的确定依据，变更后生产工艺的合理性和可放大性等。如，仅为湿法制粒参数进行调整，则重点针对制粒步骤进行研究；如由湿法制粒工艺变更为粉末直接压片，则应对可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、溶出度等方面发生变化的关键项目，如物料前处理、混合、压片等进行研究。
      对于变更的工艺步骤和工艺参数应有详细的研究支持数据，选择能反映制剂特性的有代表性的考察指标进行研究，结合原料药特点和制剂特点进行研究。例如，对于原料药存在多晶型的，注意考察原料药晶型在制剂中是否有转晶现象；对湿不稳定的原料药，制备工艺选择时尽量避免水分的影响，可以考虑采用干法制粒工艺或者直接压片工艺，并注意生产环境湿度的控制；对于小规格制剂，关注药物和辅料的混合均匀性；对于难溶性药物，可结合文献资料以及相关经验，考虑是否必要采用诸如原料药微粉化、添加表面活性剂、采用固体分散工艺等增加溶出度的措施。
      考虑到工艺变更通常是产品上市后结合大生产的实际情况提出的变更申请，变更后的工艺应能满足大生产要求，故一般应提供变更后生产工艺的验证资料。工艺验证中应结合变更情况，重点关注关键工艺参数和生产步骤、过程控制指标的验证情况，通过验证说明拟定生产工艺大生产的可行性。工艺验证报告主要包括批号、批量、生产设备、工艺条件和关键工艺步骤、关键工艺参数及工艺参数的可接受范围、中间体控制、各项检测的抽样方法及计划、检测方法、验证结果等。
      (4)质量研究
      应对变更后的样品进行全面的质量研究，关注研究用质量标准和质量对比研究情况。
      （4.1）质量标准
      对于质量研究所采用的质量标准，应从项目设置、分析方法和控制限度三个方面，比较国内外已有标准情况，分析研究用的质量标准是否符合当前技术要求。如果国内外对该品种质控要求（特别是某些关键项目，如有关物质、溶出度等）已经提高，应相应提高质量标准。同时，应根据变更的情况和质量研究情况，对有关物质、溶出度、含量测定等项目的检测方法的适用性进行分析，必要时进行方法学验证。
      （4.2）质量对比研究
      原则上应采用原研产品进行质量对比研究，关注变更对样品质量的影响，重点关注有关物质、溶出度、含量测定等关键检查项的变化情况。处方工艺变更不应引起产品质量控制水平的降低。
      ①杂质对比分析
      处方变更可能引入新的辅料，工艺变化也可能引入新的杂质，需对有关物质方法的适用性进行验证。必要时，需修订完善或者重新建立有关物质检查方法。重点关注对降解物和有毒杂质（含工艺杂质）的检查验证情况。
      如果与原研制剂进行了比较研究：①变更后样品杂质种类和含量均未超出原研制剂，或者变更后样品出现新杂质但新杂质未超过鉴定限度，均可以认可。②如变更后样品出现新的超过鉴定限度的杂质，应对该杂质进行了详细研究和控制，结合变更的具体情况和研究情况，分析说明变更后产品的安全、有效、质量可控性；
      如果未与原研制剂进行比较研究：①如已按照杂质研究指导原则进行了研究，有关物质检查方法学验证和杂质控制均比较完善，对已知杂质进行了较全面的方法学验证和控制，符合当前对该品种的认知，则可根据具体研究结果判断变更后样品的杂质情况。②如变更后样品出现超过鉴定限度的杂质，且变更前样品也含有该杂质，则应通过进一步的与原研产品的对比研究情况，确定变更后样品的杂质水平能否接受；如仅变更后样品出现超过鉴定限度的杂质，也未进行任何比较研究的，则不能接受。
      ②溶出度对比分析
      为评价变更后样品的体外溶出特性，需要进行溶出度研究。如采用已批准的质量标准中的溶出度检查方法，应通过方法学研究确认方法（包括溶出方法、介质、转速等）是否适用于变更后的样品，如果不利于有效控制样品溶出特性（如溶出介质中含有有机溶剂或者较高浓度的表面活性剂，转速过高等），需通过比较研究修订完善或者重新建立具有区分能力的溶出度检查方法。
      处方工艺变更可能引入新的辅料，溶出度检查方法也可能发生变更，需要对溶出量测定方法是否适用进行方法学验证，包括专属性、线性、准确度、精密度等，具体研究项目可以结合变更程度确定。
      在进行溶出度对比研究时：属于高溶解性（按BCS分类标准）的药物，一般选择原标准中溶出度检查条件进行比较即可。属于低溶解性的药物，一般应采用多种不同pH介质与原研样品进行溶出度比较，介质可选择水、0.1M盐酸溶液及pH4.5-7.5缓冲液。
      对于15分钟溶出不少于85%的情况，可认为溶出一致，不计算f2因子；否则一般应计算f2因子进行比较。
      f2因子比较需满足以下条件：①除0时外至少有3个取样点，如5、15、30、45min；②计算时药物溶出达到85%以上的时间点只能选取一个；③除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%。
      (5)稳定性研究
      根据变更对样品质量的影响程度及化合物的稳定性特点，原则上至少需提供三批样品的6个月加速试验及6个月长期留样试验的稳定性研究结果，并提供与变更前样品的稳定性比较研究结果。
      稳定性研究中重点分析各关键考察指标（如溶出度、杂质种类、杂质含量、含量等）的变化趋势，能否保证样品的稳定性不降低，能否支持拟定的包装材料、贮存条件和有效期。如果同时进行了变更前后样品的稳定性比较研究，可以结合对比研究结果确定变更后样品的稳定性。如果未同时进行变更前后样品的稳定性比较研究，也可以与变更前样品既往稳定性研究数据进行对比，但如果主要考察指标的检测方法已发生了修订或者变更，则重点关注变更后样品的稳定性研究结果。
      如果变更前后样品进行了至少6个月加速试验和6个月长期留样试验的比较研究，且各项指标无显著差异，则可沿用变更前的有效期，最长确定为24个月。如果仅对变更后样品进行了稳定性研究，则一般根据长期留样试验情况确定有效期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个月。

     以上对化学药品普通口服固体制剂处方工艺变更的药学研究思路进行了梳理。综上，对于此类变更的药学研究，应结合变更的具体内容和原因，通过处方工艺、质量研究和稳定性研究确定变更后的处方工艺的合理性，各项研究可以参考相关指导原则进行，对比研究样品建议选择原研制剂，变更后样品质量应不低于原研制剂和变更前样品。
      在以上研究基础上，需结合变更情况和药学研究情况，考虑是否需进行生物等效性研究。

2.化药补充申请研究中需要关注的几个问题 
    补充申请是对已上市产品所进行的改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。补充申请的研究质量，关系到审评工作的效率，也关系已上市药品的可获得性。为不断提高补充申请的研究质量、进而提升审评效率，现将补充申请研究中需要关注的几个问题进行了归纳，请申请人研究中给予关注。
      一、立题合理性
      我国已上市的药品文号约有18万个，其中化药约12万个，这些品种都存在变更申请的可能性。而这些品种批准时间跨度较大，上市前安全性有效性研究基础也存在一定的差异。有的药品临床使用中已发现安全性问题，有的早期批准上市的药品已被后期上市的疗效更确切、安全性更好的新药所取代。另外，由于历史的原因，有的品种还存在剂型、规格合理性方面的问题。因此，申请人在开展补充申请的研究时，首先应从化合物的安全性有效性、剂型合理性、规格合理性等方面考虑拟变更品种的立题合理性。
      对于存在明确安全性问题品种的相关变更申请，如多组分生化药注射剂、中西药复方注射剂等，技术审评将不予认可，申请人不宜再进行相关的变更研究，同时还应关注原批准品种继续生产的安全性风险。对于注射剂剂型选择不合理的相关变更、增加不合理规格等补充申请，技术审评也将不予认可。
      二、变更风险分析
      在进行变更研究时，建议申请人参照已上市变更指导原则的相关要求，针对具体的变更事项，分析变更风险，即变更可能对药品质量、稳定性、安全有效性产生的影响。在分析的基础上，确定研究的思路与研究验证的内容，通过研究验证结果评估变更对产品质量的影响。
      例如，对于原料药缩短生产工艺的补充申请，工艺变更后工艺路线过短，工艺过程对起始原料中的杂质清除能力有限，外购起始原料的质量对终产品质量的影响较大，不利于终产品的质量控制，因此需严格控制起始原料的来源和质量，并应根据相关法规与指导原则的要求对起始原料供应商进行严格的供应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的生产工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。另外，需结合起始原料的生产工艺对可能产生的工艺杂质、降解杂质等进行全面分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行分析研究。
      再如，对于变更为直接购买混粉制备制剂的补充申请，在混粉符合相关要求并具有合法来源的基础上，应重点研究混合粉的质量控制，特别是混合均匀性情况，应考察在运输与放置过程中混粉是否会出现分层、析晶、吸湿等质量问题，并进行延伸审计、验证研究加以明确。
      三、研究与验证的技术要求
      在进行变更研究时，应针对变更事项、参照指导原则的相关要求，进行相关的研究和验证工作。随着科学技术的不断进步，相应的技术要求也在不断提高，研究中应关注：
      (1)质量对比研究所依据的质量标准
      确定质量对比研究所依据的质量标准时，首先应该查询产品质量标准的更新情况，对中国药典2010版、现行版的欧洲药典（EP）、英国药典（BP）和美国药典（USP）收载情况等进行全面调研和对比分析，选择较严格的标准作为对比研究的依据，同时应对有关物质、含量测定等进行分析方法的验证。杂质对比研究建议参照杂质指导原则的相关要求进行研究。
      质量对比研究不应仅依据批准时的注册标准进行，这样的对比研究可能难以全面反映产品的质量可控性情况。
      (2)质量对比研究的参比品
      对于仿制药的变更申请，建议选择原研产品作为对比研究的参比品，而不建议选择变更前样品作为参比品，以确证变更后药品关键质量属性与原研产品保持一致。如果注册上市时与原研产品进行了对比研究，则可与变更前进行对比。同样，对于处方工艺发生较大变更的口服固体制剂的BE研究，也要选择原研产品作为参比品。
      (3)工艺验证
      对于变更生产工艺的品种，应研究确定关键步骤与关键工艺参数范围，并结合具体的变更情况进行相关的工艺验证。对于分属II类变更和III类变更的工艺变更情况，如果涉及到生产工艺的局部变更（如注射制剂灭菌工艺变更），可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。具体技术要求可参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》、《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》（国食药监注[2008]7号）等技术指导原则和技术要求。
      四、不批准品种的重新申报
      对于经审评不予批准的补充申请，建议申请人首先对审批意见通知件中的不批准理由及备注栏的提示内容进行认真分析。
      对于立题合理性方面存在问题的品种，建议申报单位不要再对此类品种重新研究与申报，应将研发的人力物力投入的其他有开发前景品种上。
      对于不存在立题问题，而因技术原因不予批准的补充申请，审评意见通知件中除不批准理由外，在批件备注栏会提示重新申报时需要完善的研究内容，建议申报单位综合不批准理由和备注栏的提示内容，进一步研究完善后重新申报。我们不建议申请人以复审的方式对研究中存在的问题进行补充，因为根据药品注册管理办法的相关要求，复审的内容应为原申请事项及原申报资料，不能提交新资料。

3.制剂处方工艺变更的药学研究常见问题及建议  
    制剂处方和工艺变更一直在变更申请中占有较大的比重，近年来随着相关技术指导原则的颁布和新技术的发展，针对制剂处方和工艺变更的研究整体水平已经有了较大的提高，但依然存在一些问题。我们对制剂处方工艺变更研究存在的主要问题及建议进行了梳理，供申请人参考。
      一、制剂处方工艺变更研究的基本思路
      首先应对立题合理性进行分析，包括产品本品的安全性和有效性，以及变更内容的合理性。在立题合理的前提下，可以参考国内外变更研究的指导原则，全面评估变更程度并进行相应的风险分析，以便厘清整体的研究思路。
      通常，针对制剂处方工艺变更，应结合变更的内容和制剂的特点开展处方工艺的筛选优化工作；应对变更后的样品进行全面的质量研究，各质量控制项目如有关物质、溶出度等研究均需符合相关指导原则要求；应对变更后的样品进行全面的稳定性研究。处方工艺的变更不应引起产品质量控制水平和稳定性的降低。
      二、常见问题与建议
      问题1：注射液变更灭菌工艺的补充申请的常见问题：①直接给出变更后的灭菌工艺，未提供灭菌工艺筛选研究资料，②未进行灭菌工艺验证，③未对研究中采用的各种检测方法尤其是有关物质检查方法的可行性进行验证，不能确保所采用的检测方法的可行性。
      建议：应通过筛选研究确定合理的灭菌工艺，筛选研究中关注考察指标设置的合理性，一般应包括性状、溶液颜色和澄清度、pH、有关物质、含量等指标。研究中所采用的各项检测方法，尤其是有关物质检查方法，应进行充分的方法学验证，应通过对具体检测条件的筛选研究、通过针对已知杂质或者主要降解杂质的研究，确证检测方法的可行性。对确定的灭菌工艺应进行全面的灭菌工艺验证，过度杀灭灭菌法的验证工作主要关注热分布和热穿透试验，残存概率灭菌法的验证工作主要关注灭菌前溶液微生物污染水平的控制、热分布和热穿透试验、微生物挑战试验等。
      问题2：生产过程控制的研究资料不全面，关键生产步骤和关键工艺参数的研究不全面，不能保证生产过程的可控性。例如：对于复方氨基酸类品种，未对生产过程中氧残留、氨基酸溶解的温度和顺序、处方中不稳定的氨基酸的控制等进行研究；对于采用混合粉直接分装工艺的抗生素类产品，未对关键的质控指标混合均匀度进行研究，未模拟运输和制剂生产过程，对振动造成分层的情况进行研究和控制等。
      建议：应根据产品的特点，通过研究确定关键工艺步骤和关键工艺参数，通过工艺研究和工艺验证确定生产过程控制的可行性，通过过程控制和终产品质量检验一并保证产品质量。
      在研究中重点关注变更的工艺步骤和工艺参数，应有详细的研究支持数据，应选择能反映制剂特性的考察指标进行研究。
      工艺验证资料一般包括批号、批量、生产设备、工艺条件和关键工艺步骤、关键工艺参数及工艺参数的可接受范围、中间体控制、各项检测的抽样方法及计划、检测方法、验证结果等。
      问题3：有关物质研究存在的问题，①未对变更后的样品进行有关物质检查；②未对变更后的样品进行全面的杂质谱分析，未通过方法学研究确认检测方法的可行性；③未对已知杂质进行控制；未对超过杂质研究指导原则中鉴定限度的单个未知杂质进行归属研究和单独控制；单个未知杂质的控制限度不符合杂质研究指导原则的要求。
      建议：针对变更后的样品，参考国内外药典标准、同品种已批质量标准、相关文献、主成分结构特点、处方工艺特点等进行全面的杂质谱分析，在杂质谱分析基础上，通过方法学研究确定检测方法和方法的可行性。有关物质的控制限度建议按照杂质研究指导原则拟定，包括已知杂质的控制、单个未知杂质的控制、总杂质的控制。
      问题4：对于处方中使用了抗氧剂的产品，未进行抗氧剂含量测定的研究和控制。
      建议：对于处方中使用了抗氧剂的产品，应针对变更后产品，进一步确定抗氧剂种类和用量的合理性，同时通过方法学研究建立抗氧剂含量测定方法，在质量研究和稳定性研究中对抗氧剂含量进行测定，并在质量标准中控制抗氧剂含量。
      问题5：溶出度研究时存在的问题：①低溶解性的药物，未与原研制剂进行全面的溶出度比较研究。②未对溶出度检测方法的合理性进行确认。
      建议：对于低溶解性的药物，应通过与原研制剂的全面的溶出度比较研究（溶出介质可选择水、0.1M盐酸溶液、pH4.5-7.5缓冲液等），确定变更后的样品的体外溶出特征与原研制剂的一致性，以进一步支持变更后处方工艺的合理性。
      应进一步确认溶出度检查方法的可行性，比如原检测方法的溶出介质中使用了有机溶剂，或者采用了较高的转速等，不利于有效控制产品质量时，应通过研究进一步完善溶出度检查方法。
      问题6：在对比研究中，仅采用变更前的产品作为参比制剂，未与原研制剂进行对比研究。
      建议：在处方工艺筛选研究和质量对比研究中，建议以原研产品为对比研究样品，以更好的保障变更后处方工艺的合理性和质量控制的合理性，保证变更后的产品质量不低于原研产品。
      问题7：变更后产品仍直接采用原质量标准，未对质量标准的适用性和可行性进行确认，未结合质量研究完善质量标准。
      建议：根据变更后样品所进行的质量研究，参考各项指导原则、国内外现行版药典标准、已批同品种质量标准等，从项目设置、分析方法和控制限度等方面对质量标准进行确认，必要时修订完善质量标准，增加质控项目，完善检测方法和质控限度。
 

4.变更制剂包装材料补充申请常见问题分析 
    变更药品的包装材料（以下简称包材）是一类较为常见的补充申请事项。随着新型包装技术和包装材料的不断涌现，变更制剂所用包材的补充申请数量呈逐年增加的趋势。
      在日常审评工作中，我们发现部分申请人在进行变更包材补充申请研究时，对产品质量要求的提高以及监管部门发布的相关指导原则或技术要求未引起足够的重视，导致在申报资料中常常出现某些共性问题。我们对近期变更包材补充申请中发现的共性问题进行了梳理和汇总分析，供研究者参考。
      一、变更包材的研究基本思路
      在进行变更包材研究工作之前，首先需要对该产品的安全有效性、剂型和规格合理性进行立题审查。
      在立题可行的前提下，应分析、评估是否需要对原处方工艺进行调整，并应结合处方、工艺的特点，包装材料的特性对变更后的产品进行详细的研究和验证工作，重点关注药品与包材的相容性研究。对于注射液由玻璃瓶变更为塑料包装的情况，应进行提取试验、迁移试验、吸附试验及安全性评价，并充分验证变更包材未对药品的质量和安全性产生影响。在此基础之上，应对变更后药品的质量、稳定性进行全面的考察，并与原研制剂或变更前产品进行比较，并关注质量标准的更新情况。
      二、常见问题分析和建议
      （1）药物与包装材料/容器的相容性研究
      药包材为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途，但同时也与药品直接接触，应与药品有良好的相容性。
      问题1、未提供药物与包材相容性试验研究资料。
      建议：对于部分与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂如注射剂等，研究者应按照目前相关技术要求进行药物与包材相容性研究工作，并在申报资料中提供相关的研究资料，包括提取试验、迁移试验、吸附试验以及可能的毒理试验等。
      问题2、未提供包材以及相关配件的粒料、组成成分以及添加物信息。
      建议：包材以及相关配件的粒料、组成成分以及添加物信息对于评估相容性研究是否充分非常重要。对于需要进行药品与包材相容性研究的品种，申请人应提供上述信息，并根据这些组成成分和添加物的信息进行后续的提取和迁移试验。
      问题3、未说明药物与包材相容性试验采用的是加速试验还是长期留样试验样品，以及留样的时间。
      建议：申请人应详细说明相容性研究所采用药品的贮藏条件和时间。应对加速试验和长期留样试验末期样品进行迁移试验和吸附试验。
      问题4、提供的变更后包装系统与药物相容性研究不充分。如仅进行了提取试验，未采用含药制剂进行迁移试验；或者在不清楚包材以及配件的组成成分以及添加物信息情况下，仅对几种塑料包材中常用的抗氧剂进行迁移试验；或者方法学验证不全面。
      建议：注射剂药物与塑料包装容器的相容性试验包括提取试验、迁移试验、吸附试验以及可能的毒理试验等。申请人可参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》进行研究。
      提取试验的目的是对包装材料中可能迁移的成分（称为可提取物，如塑料添加物、单体及其降解物等）进行初步的风险评估并明确潜在的目标浸出物，并依据该试验获得的可提取物种类和水平信息，建立灵敏的、专属的分析方法，以指导后续的浸出物研究（迁移试验）。所以应在掌握包材以及配件的组成成分以及添加物信息基础上，采用多种溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行提取。提取试验主要进行方法专属性、灵敏度等简单的方法学验证。
      迁移试验的目的是考察药物制剂在正常生产、包装和贮藏条件下，包装材料中的组分和添加剂迁移进入制剂的程度。迁移试验的方法学验证内容包括：准确度、精密度（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限，线性及范围和耐用性等。由于痕量分析的特殊性，应特别关注分析仪器、各验证内容的可接受性。
      对于含量较小的药物以及辅料（如抗氧剂、防腐剂），应进行吸附试验。推荐选择该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度和时间）进行吸附试验，主要对药品以及拟考察辅料的含量等进行检查。
      （2）处方工艺研究
      处方、工艺是药品研究的基础。部分研究者往往会认为处方、工艺与包材变更的相关性不大，容易忽视对处方、工艺的研究。
      问题1、未提供变更包材后的处方、工艺。
      建议：药品的处方、工艺与变更药包材的研究有密切的相关性，是设计变更研究内容和评估变更研究是否充分的重要依据，申请人应提供详细的变更包材后的处方、工艺资料。并应说明变更包材前后处方工艺是否有变更，如果有变更，应在申请变更事项中注明并进行相应的支持该变更的研究。
      问题2、变更包材后样品的灭菌工艺研究资料不充分。
      建议：由于不同包材适用温度不同，申请人应提供详细的变更包材后样品灭菌工艺的筛选和验证资料，说明变更包材后灭菌工艺的合理性，产品的无菌保障水平不应因变更包材而降低。灭菌工艺验证应按照《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》（国食药监注[2008]7号文）中相关规定进行。某些药物的性质不稳定，在溶液状态下容易发生氧化或水解等降解反应，应说明是否需要采用特殊保护性措施，并提供研究验证资料。
      （3）质量研究
      质量研究是包材变更研究的重点，研究者需要进行全面系统的质量研究。应采用原研制剂或变更前样品，进行质量对比分析。

    问题1、未关注质量标准的更新。
    建议：质量标准是产品质量研究和控制的基础。在进行质量研究前，需要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的注册标准、中国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。如果国内外对该品种质控要求已经提高，申请人应采用质控水平较高的质量标准（特别是某些关键项目，如有关物质等）开展质量研究工作。
    问题2、未进行质量对比研究。
    建议：变更包材是在不降低产品质量为前提的变更，应与原研制剂或变更前产品进行质量对比研究，并全面涵盖有关物质、颜色、含量等关键项目以及与变更内容密切相关的研究项目，从而分析变更包材对产品质量的影响。
如果可获得原研制剂，应与原研制剂进行质量对比研究，特别关注与原研制剂进行杂质谱比较研究。
如果无法获得原研制剂，可与变更前样品进行质量对比研究，并参照《化学药物杂质研究技术指导原则》的要求对有关物质进行研究。
    问题3、质量研究缺少部分关键质控项目。
    建议：质量研究应全面涵盖有关物质、颜色、含量以及与变更内容密切相关的项目。
    问题4、有关物质研究不充分，如缺少对单个未知杂质的限度控制，缺少对单个结构已知的特定杂质的限度控制，样品中超过鉴定限度的未知杂质未按杂质研究技术指导原则进行研究等。
    建议：参照原研企业的质控要求、中国药典、国外主流药典对同品种结构已知和结构未知的特定杂质、非特定杂质的控制要求进行研究。如果在质量研究及稳定性考察中，样品检出超过鉴定限度的单一未知杂质，应与原研制剂进行比较，或者按杂质研究技术指导原则进行定性等相关研究。
    问题4、未针对产品本身特性产生的特殊杂质进行研究。
    建议：如甲硝唑、替硝唑等硝唑类产品，有文献报道在高温条件下甲硝唑、替硝唑等硝唑类产品可分解生成亚硝酸钠，且与温度相关明显，BP中甲硝唑注射液中已对亚硝酸盐进行了单独控制。因此对此类品种的变更，质量研究中应对亚硝酸盐进行研究，并将其订入质量标准。
    （4）稳定性研究
    研究者需要对变更包材后的三批样品进行至少6个月加速试验及长期留样稳定性考察。部分补充申请的稳定性研究资料存在如下问题：
    问题1、稳定性试验中，加速和长期试验的试验条件不符合相关指导原则。
    建议：稳定性试验条件需参照SFDA发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》以及中国药典2010年版附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求制定。特别是对于半透性容器，如聚丙烯输液瓶、聚丙烯输液袋或三层或五层共挤输液用膜制袋等，需关注其在温湿度条件（如低湿）方面的特殊性。另外，对于变更胶塞或容器接口的补充申请，应采用容器倒置等合适的放置条件考察药液与胶塞或容器接口接触条件下的产品稳定性。
    问题2、稳定性研究考察项目不全面。
    建议：药物稳定性试验应参照SFDA发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》以及中国药典2010年版附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，并在试验末期与变更前样品进行比较，考察指标要全面涵盖杂质、含量以及与变更内容密切相关的项目。审评中常见的问题为稳定性研究中未对有关物质进行考察或考察不充分，例如未对单个杂质的变化趋势进行分析研究，或未分析杂质谱的变化情况等。
    另外，对塑料包材，还应在常规检测项目基础上适当增加部分检测项目，如抗跌落、热合强度、水蒸气透过量等，以考察试验条件对塑料包材的影响。
    问题3、对检测数据的特殊变化情况未进行分析。
    建议：检测数据的特殊变化可能是由检测方法不适用、更换检测设备或者产品本身的质量问题所造成，例如杂质或含量的变化趋势不与时间呈对应关系，出现忽高忽低的现象，或稳定性试验中期突兀地出现较大的色谱峰，但在试验末期却未见该色谱峰。研究者应对此种情况进行分析和研究，并与原研制剂或变更前产品的稳定性研究情况进行对比，以说明产品质量的可控性。
    问题4、稳定性研究显示最大单个杂质已超过杂质指导原则的鉴定限，但未进行研究，也未与原研产品进行对比。
建议：依据《杂质研究技术指导原则》，对于检出的大于鉴定限的单一未知杂质，应与原研产品的杂质谱进行对比研究或进行结构确认研究，以此说明其存在的安全性。
    问题5、某些关键项目未提供具体检测数据或者图谱。
建议：应提供关键质控项目，例如有关物质、含量或异构体等的具体检测数值和相应图谱，不应仅以符合规定进行描述，否则无法判断实测结果及变化趋势，从而无法评价产品质量。

5.补充申请增加规格常见问题分析 
    近期在审评工作中发现，补充申请品种中增加规格的申报量呈上升趋势。大多数的增加规格补充申请能按照现行的技术要求和相关指导原则进行比较系统和充分的研究工作；但也有部分补充申请存在立题不合理、研究不完善或申报资料不完整的问题。现对增加规格补充申请审评过程中发现的常见问题进行汇总分析，供申请人参考。
      一、增加规格的研究基本思路
      增加规格的研究工作首先需要关注立题的合理性，包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性。补充申请新增规格的研究工作在立题可行的前提下，根据原有规格的研究基础，结合原辅料的性质、处方工艺的特点、包装材料的特性等针对拟增加的规格药品进行详细的研究和验证工作。质量对比研究中采用的质量标准应为符合现行技术要求的标准。研究者还需要进行稳定性研究以确定新增规格药品的有效期。
      二、常见问题分析和建议
      在近期审评过程中对增加规格的补充申请进行梳理，发现申请人在研究过程中存在问题主要体现在以下方面。
    （1）立题的合理性
      申请人补充申请增加规格应首先对立题的合理性进行评估。在审评过程中发现部分申请的立题不符合要求，特别是规格和剂型的选择不合理。
      问题1、新增规格不符合药品用法用量的要求或是注射液申请增加非常规规格。
      建议：新增规格一般应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）中对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。另外，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》要求，变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作。
      问题2、剂型不合理品种的增加规格。
      建议：剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。对于注射用剂型的选择需要符合《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》（国食药监注[2008]7号文）中的相关规定。根据目前的技术要求，剂型为不合理剂型时，其增加规格的补充申请将不予认可。
    （2）处方、工艺研究
      由于增加规格的研究工作是在原有规格的基础上进行研究，研究者往往会忽略对处方、工艺的研究和验证工作。
      问题1、申请增加薄膜衣规格，申请人未提供包衣工艺条件筛选和影响包衣关键工艺参数的研究资料。未提供生产工艺验证研究资料。
      建议：申请增加薄膜衣规格，薄膜包衣工艺既是新增工艺也是关键生产工艺，研究者应对包衣工艺进行研究和验证，并通过研究验证明确包衣工艺中关键的工艺影响因素和工艺参数。
      问题2、注射剂申报资料中未提供对新增规格产品灭菌工艺的工艺验证。
      建议：对于注射剂，浓度规格和包装规格的变更都会对灭菌工艺带来影响，会影响灭菌过程药液中的热分布，应针对新增规格产品进行灭菌工艺验证，作为证明其无菌保证水平符合要求的依据。
      问题3、某些固体制剂新增规格处方中辅料种类及用量、生产工艺均发生了变更，申请人未提供新增规格处方筛选和生产工艺研究资料。
      建议：新增规格处方中辅料种类及用量、生产工艺均发生改变，可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，属于变更规格中的Ⅲ类变更。需要进行系统的研究，应对新增规格处方和生产工艺进行详细的研究，包括筛选和验证研究。
    （3）包装材料/容器相容性研究
      药包材为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途，但同时也与药品直接接触，应与药品有良好的相容性。
      问题：申报资料未进行包材相容性研究。
      建议：对于注射液增加规格的品种，如处方、工艺发生改变；研究者应按照目前相关技术要求进行研究工作，并在申报资料中提供相关的研究资料。对包材相容性的要求请关注中心近期颁布的相关技术要求。
    （4）质量研究
      对于补充申请增加规格，研究者需要进行全面系统的质量研究。在审评过程中我们发现部分申请人仅以申报样品符合质量标准要求为研究的目的,未关注产品质量的系统研究和对比分析。
      问题1、质量标准不符合现行技术要求。
      建议：在进行质量研究时，需要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的自拟注册标准、中国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对现执行的质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。如果国内外对该品种质控要求已经提高，申请人应采用质控水平较高的质量标准（特别是某些关键项目，如有关物质、溶出度等）进行研究工作。
      问题2、申报单位未提供新增规格的质量研究资料。
      建议：研究者应根据变更的具体情况、剂型特性和药物性质，参考质量标准，并选择关键质控项目与原研品进行质量比较研究。如原研产品与拟变更制剂的剂型不同，可采用相同给药途径的原研产品，作为杂质研究的对比样品。例如，原研品为颗粒剂，拟新增规格制剂为片剂，可采用原研颗粒剂进行杂质比较。新增规格不应引起产品质量控制水平的降低。
      问题3、申请人仅依据原规格标准开展质量研究，但标准缺少部分关键项目的检测。
      建议：质量研究应全面涵盖有关物质、溶出度、含量以及与变更内容密切相关的项目。并根据新增规格变更的情况对有关物质、溶出度、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，并决定是否需要进行全面的方法学验证。
      问题4：未进行杂质对比分析，或未分析杂质检测方法是否能有效检出可能存在的杂质。
      建议：补充申请增加规格品种在进行杂质对比研究时，首先应对杂质检测方法的可行性进行考察；分析所用方法是否能有效检出杂质，并有针对性地进行验证试验。并按照杂质指导原则，参考文献资料，结合主成分的结构特点、降解途径，分析工艺杂质和降解产物。
      问题5：对于口服固体制剂，变更前后仅进行溶出度结果对比，未进行溶出曲线对比。
      建议：为了全面了解规格变更前后溶出行为情况，需进行溶出曲线对比研究；如有原研品应与之进行比较。对于高溶解性的药物，一般选择原标准中溶出度检查条件进行比较即可。对于低溶解性的药物，一般应采用多种不同pH介质与原研样品进行溶出度比较。
    （5）稳定性研究
      研究者需要对拟增规格的三批样品进行加速试验及长期留样稳定性考察，并与原规格稳定性数据进行比较，以确定新增规格的有效期。我们在审评中发现，部分补充申请的稳定性研究资料存在如下问题。
      问题1、未结合制剂特征选择考察指标，稳定性研究考察项目不全面。
      建议：药物稳定性试验应参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》与中国药典附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，考察项目要全面涵盖杂质、溶出度、含量以及与变更内容密切相关的项目。
      问题2、未提供稳定性研究具体数据（对于有定量数据的指标仅描述为符合规定）和图谱资料。
      建议：对于研究中重要检查项目结果，应提供具体数值和相应的图谱，否则无法判断实测结果及变化趋势，从而无法评价产品质量。
      问题3、包装在半透性容器中的药物制剂，未在低湿条件下进行稳定性研究。
      建议：对于半透性容器，应按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，在低湿条件下进行加速试验、长期试验，以考察低湿条件下药品溶液的渗出情况对药物浓度所产生的影响等。

6.质量标准变更申请中常见问题分析 
    质量标准变更申请通常指变更药品注册标准中的某个或几个检验项目、检验方法或限度的申请。该变更申请可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。开展此类变更申请的研究工作时，不应忽视对品种的整体评价，需从立题合理性、国内外现行版药典等方面对品种的质控要求进行综合考虑，分析变更后质量标准的整体质控水平是否符合现阶段的研究水平和技术要求。总体来说，变更质量标准不应引起药品质量控制水平的降低，变更后的标准应能为药品提供更好的质量保证。
      本文分析了近期质量标准变更申请中的常见问题，提出相应建议，供研究者参考。
      问题1：申请变更的事项简单可行，但质量标准缺少关键的质控项目，不能有效控制药品质量。如某一药品申请修订pH值范围，虽然申请的事项合理，但质量标准中缺少有关物质检查项，整体质控水平没有提高，不能有效控制产品质量。
      建议：申请人在研究过程中不仅需研究拟变更的项目，同时需关注该品种质量标准的整体质控水平，不应缺失关键质控项目。如头孢类药品，质量标准中需对有关物质和聚合物进行控制；脂肪乳类制剂，需对重要的杂质控制项目如甲氧基苯胺值、溶血磷脂检查等进行研究和控制，变更后的质量标准整体质控水平应符合当前对同品种的质控要求，以有效控制产品质量和安全性。
      问题2：变更后的标准采用了新的检测方法或者变更了检测方法中部分内容，但未提供变更后检测方法的方法学研究与验证资料，无法判断新检测方法的可行性。
      建议：申请人在研究过程中要关注变更后检测方法的适用性。即使检测方法来源于中国药典或国外主流药典，但由于制剂所用辅料可能会影响检测方法，为了说明变更后检测方法对申报品种的适用性，仍需进行详细的方法学研究与验证工作，提供充分的依据，证明该变更的合理性。必要时，需提供变更前后检测方法的对比研究资料，证明变更后的方法能更有效地控制药品质量。
      问题3：变更后的质量标准中质控项目如有关物质等的质控限度低于国内外药典以及技术指导原则等对该品种的技术要求。例如有关物质检查项缺少对未知、已知单杂的研究和控制，缺少对总杂的限度控制，未对大于鉴定限度的杂质进行结构确证等。
      建议：按照技术指导原则的要求，参照国内外现行版药典，对申报品种的质控限度予以相应的研究和提高。
      有关物质检查是质量研究中的关键研究项目，对于样品中检出的大于鉴定限度的杂质，应与原研产品进行质量对比研究或进行结构确证研究，并提供临床使用的安全性依据。建议参照国内外现行版药典和相关技术指导原则等，考察产品中含有的最大未知单杂、特定杂质以及总杂质情况，并在质量标准中制订特定杂质、其他任一单个杂质和总杂的合理限度。
      问题4：质量标准中质控项目检验方法不符合国内外药典以及技术指导原则等对该品种的技术要求。例如质量标准中溶出度（释放度）检测方法仍采用小杯法，未能有效控制药品的质量。
      建议：质量标准中质控项目的检查方法应能有效控制药品的质量。如有关物质检查方法应能有效检出工艺杂质、降解产物等；溶出度（释放度）检查方法应能有效反映制剂工艺的变化，同时尽量与体内具有相关性。对于溶出度（释放度），与大杯法相比，小杯法为非国际通用方法，且现溶出量（释放量）定量方法的灵敏度已有很大提高，无需通过减少溶出介质的体积来获得可检出的药物浓度。因此，如果同品种注册标准、中国药典或国外主流药典溶出度（释放度）已采用大杯法时，在变更质量标准时应将小杯法修订为大杯法。