关于化学药IND申请药学研究数据提交事宜的通知
 
发布日期：20120510
      随着国家重大新药创制战略的实施以及药物研发的全球化，在我国建立符合创新药物研发规律的IND机制已成当务之急。近年来，药品审评中心基于创新药物的审评实践，并借鉴国外成熟经验进行了一系列探索，旨在建立完善鼓励创新和风险控制并重的管控机制。一方面，中心将根据职能重点推进以下工作的开展：临床试验数据管理、临床试验方案的网络登记、临床试验过程的监管、临床试验相关制度的建立（伦理委员会、独立的数据监察委员会等），在有条件的治疗领域实施全球同步研发、探索人体首剂研究，为提升我国临床试验设计能力和路径管控能力奠定基础。另一方面，探索制定化学药IND阶段不同专业的审评策略，并通过审评模板形式予以固化，以使技术要求与药品研发的客观规律相适应。
      创新药物药学研究的深度和广度是随着研发进展而不断延伸的。针对创新药物药学研究的特点，中心尝试建立了化学药IND阶段药学研究数据提交、沟通交流等措施，以不断丰富和完善创新药物的IND机制。现将和数据提交相关的《化学药IND申请（Ⅰ、Ⅱ期临床）药学研究信息汇总表（试行）》、《化学药IND申请药学研究年度报告（试行）》予以发布，请相关申请人关注。
      对于纳入中心审评任务管理IND通道的品种，自本通知发布之日起，请申请人按照如下要求提交相关药学研究数据：
      一、对于申请I、II期临床研究的品种，除按照现有申报资料要求提交已有的药学研究数据外，在审评任务进入中心后、品种纳入月审评计划前，请申请人通过中心网站“电子提交”通道提交word版本的“化学药IND申请（Ⅰ、Ⅱ期临床）药学研究信息汇总表”。信息汇总表中的数据和信息应与申报资料保持一致。
      二、自创新药物首次获准进行临床研究之日起，请申请人按年度提交“化学药IND申请药学研究年度报告”。年度报告是支持后续临床研究以及申报生产药学审评的重要数据，请务必保证研究信息和数据的完整、真实。目前，申请人可以通过公文方式提交纸质资料，电子资料的提交另行通知。
      三、对于本通知发布前已经获准进行临床研究的创新药物，请申请人于2012年8月30日前提交“化学药IND申请药学研究年度报告”，内容包括自最后一次获准临床研究之日起药学方面变更及更新的事项。
      四、对于纳入中心审评任务管理IND通道的国际多中心临床申请参照执行。
      对于试行期间发现的问题，申请人可通过中心网站“信息反馈”通道及时与中心进行沟通。

附件一：化学药品IND申请（Ⅰ、Ⅱ期临床）药学研究信息汇总表
1.基本信息
受理号 原料药受理号：
制剂受理号:   
申请人    
化合物名称 申请名称（中、英文）或实验室代号
现名称是否经药典委员会核定：是 □ 否 □   
结构式 包括化合物的立体构型   
分子式    
分子量    
剂型及给药途径 备注：用于I、II期临床研究的暂定剂型   
规格 备注：用于I、II期临床研究的暂定规格   
临床研究信息 备注：拟开展的临床研究简要信息，包括项目名称、受试者人数、给药途径及剂量、研究周期等。 

2. 原料药信息
原料药合成化学反应式、精制方法及现有试制规模 化学反应式中需标明反应条件、所用溶剂、试剂、催化剂等

原料药关键理化特性 列出可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解性、渗透性、粒度等理化特性   

原料药质量控制

项目 限度    
对于涉及安全性的关键项目需列出具体的检查方法，例如有关物质检查等   
关键批分析数据 以附件1形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等）的批分析数据
另结合制剂的相关研究信息，以附件3形式提交杂质谱分析结果   
原料药稳定性总结 提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、（已完成）考察时间以及初步结论 

3. 制剂信息
制剂处方组成、工艺描述及现有试制规模 列明制剂的处方组成，提供简要的工艺描述，对于无菌制剂需提供详细的灭菌/除菌工艺条件
制剂质量控制

项目 限度    
对于涉及安全性以及制剂学特性的关键项目需列出具体的检查方法，比如有关物质检查、溶出度/释放度检查等   
关键批分析数据 需以附件2形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等）的批分析数据
另结合原料药的相关研究信息，以附件3形式提交杂质谱分析结果   
制剂稳定性总结 提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、（已完成）考察时间以及初步结论 
说明：对于申请Ⅱ期临床，如以上内容无变更，各项下注明同Ⅰ期临床申请资料，如有变更应说明同Ⅰ期临床申请资料的异同。

附件1：原料药批分析数据
批号 试制
时间 试制
地点 试制
规模 采用
工艺 用途 关键质量数据（比如有关物质*、含量、粒度、晶型等）    
附件2：制剂批分析数据
批号 试制
时间 试制
地点 试制
规模 采用处方、工艺 用途 关键质量数据（比如有关物质*、含量、溶出度等）    
*对于有关物质数据的提供，已鉴定结构的杂质按单个已知杂质分别列出检测结果，未鉴定结构但固定出现的杂质按相对保留时间分别列出检测结果。

附件3：杂质谱分析
以表格形式列出已鉴定的杂质结构，说明其来源及相对保留时间，并结合工艺说明是否存在潜在的基因毒性杂质。
 
杂质名称或代号 杂质结构 杂质来源 相对保留时间    
       
附件二：化学药IND申请药学研究年度报告
1.基本信息
 
受理号 原料药受理号：
制剂受理号:   
化合物名称 申请名称或实验室代号
现名称是否经药典委员会核定：是 □ 否 □   
结构式 包括化合物的立体构型   
分子式    
分子量    
剂型及给药途径    
规格    
临床研究信息 备注：已完成的和正在开展的临床研究简要信息，包括项目名称、受试者人数、给药途径及剂量、研究周期等。 
2.本年度变更事项
   说明具体变更事项和内容，例如原料药合成工艺、制剂处方工艺、原料药和制剂的试制地点等，以附件形式提交详细的变更研究信息。
3. 本年度更新事项
   总结更新的研究信息和数据，例如新生产批次的相关信息以及更新的稳定性结果等。以附件形式提交详细的更新研究信息。
     

[具体实施]

中心于2012年5月10日发布《关于化学药IND申请药学研究数据提交事宜的通知》后，引起业界广泛关注，许多申请人也就实操方面提出了一些问题。现将第一批收集的问题予以答复,后续我中心还将对收集到的其他咨询问题陆续进行汇总解答。
      创新药IND机制的建立需要一个较为长期的过程，也需要各利益相关方的共同参与。中心愿意就构建科学合理的IND机制与各相关方进行讨论交流，也希望各相关方不仅要提出问题，更要贡献意见和建议，以共同构建并不断丰富和完善创新药的IND机制。为便于意见和问题的收集与整理，请尽可能采用中心网站“信息反馈”通道（发表意见部门选择“化药药学一部”）。

1、药学研究年度报告与补充申请的关系是怎样的？若本年度生产工艺有变更，并且递交的药学年度报告中详细说明了变更事项，那是否还需要提交补充申请？
答：实施药学研究年度报告制度的目的之一就是要减少创新药研发过程中变更的补充申请。目前，我国的注册法规及指导原则尚未针对创新药研发过程中的变更建立相应的管理规定及技术要求。从技术审评角度我们建议，申请人应首先对变更进行研究评估，对于可能会对药品的质量、安全性或生物利用度等产生影响的重大变更，需要提交补充申请。对于其他较小变更，可以采用年度报告制度提交相关研究数据。无论是否提交补充申请，所有变更事项及相关研究数据都应该包含在年度报告中。
      后续，中心将进一步梳理创新药研发过程中的变更类型，制定相应的技术指导原则，并推动建立创新药研发过程中变更的管理制度。

2、《关于化学药IND申请药学研究数据提交事宜的通知》中的要求第四条提到国际多中心临床申请参照执行，请问：国际多中心仅PhaseⅠ、PhaseⅡ的临床申请参照执行，还是所有的国际多中心临床申请都需要参照执行来提交药学研究信息汇总表？
答：纳入中心审评任务管理IND通道的国际多中心PhaseⅠ、PhaseⅡ的临床申请需要按照通知附件格式提交药学研究信息汇总表。
      由于尚处于制度探索阶段，对于国际多中心PhaseⅢ的临床申请，目前没有强制要求提交药学研究信息汇总表。但是为了提高审评效率，中心强烈建议申请人能够参照通知附件格式提交药学研究信息汇总表，同时考虑到进入PhaseⅢ的临床申请药学研究信息已经较为丰富，填报信息应不限于汇总表中所列项目。
      后续，中心将不断完善各期临床申请的信息汇总表填报要求。

3、通知中提到“自创新药物首次获准进行临床研究之日起，请申请人按年度提交“化学药IND申请药学研究年度报告”。是否可以理解为按照批准时间，以一个自然年为时间单位提交年度报告？对于最近刚刚批准的临床批件（不到1年），是否要在2012年8月30日前递交年度报告？还是对于2011年8月30日前批准的，今后应在每年的8月30日前递交年度报告？之后的项目可以按照批准时间，在一个自然年内提交年度报告？
答：对于2012年5月10日前已经批准临床研究的品种，除问题4中所述情况外，均应在2012年8月30日前递交年度报告。如果和最后一次提交申报资料中的研究信息相比无更新和变更内容，在年度报告中注明“自xxxx年xx月至xxxx年xx月无更新和变更内容”即可。此后，按照首次年度报告提交时间，以一个自然年为时间单位提交后续年度报告。
      对于2012年5月10日后批准临床研究的品种，按照批准时间在一个自然年内提交首次年度报告。此后，按照首次年度报告提交时间，以一个自然年为时间单位提交后续年度报告。

4、药学研究年度报告需要交到什么时候结束？如果一个药品已经快完成Ⅲ期临床研究或者准备申报NDA，是否仍需要提交年度报告？
答：药学研究年度报告应提交至该药品提出NDA申请或者该药品在中国不再继续进行研发时截至。
      对于已经进入关键的Ⅲ期临床研究且短期内（例如1年内）计划提出NDA申请的品种，申请人可根据情况自行决定是否提交药学研究年度报告。

5、一家公司同一产品多个临床研究之间的药学年度报告是否可以共享？同一个药有时会有多个国际多中心临床研究（MRCT）或新适应症；在获得临床批件后企业是否可以就同一产品只提交一份年度报告，在报告中标明所有涉及的临床研究的受理号，这样不同受理号的同一个药物均可链接到该份报告？
答：如属相同产品（剂型、规格、处方工艺等药学方面信息均相同）是可以的。

6、同一个药有多个MRCT在进行中，如其中一个已在中国提交NDA（已包含最新药学信息），或者批准了NDA，对于仍正在进行的临床研究，如果临床样品和上市产品在药学方面完全相同，企业是否可以申请自动链接同一产品的最新的药学资料，而不需要提交年度报告？
答：可以申请自动链接同一产品的最新的药学资料，无需提交年度报告。