加载中…热点品种分析：治疗肺纤维化的新药吡非尼酮的申请风险讨论
(2011-12-06 15:12:58)
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吡非尼酮风险申报分析杂谈 |
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热点品种分析：治疗肺纤维化的新药吡非尼酮的申请风险讨论
背景：
吡非尼酮由上海睿星基因技术有限公司最先向SFDA申请注册，由于当时该品并没有在国外上市，因此按化学药1:1类新药进行申报，2005年获得临床批件。2008年10月17日日本盐野义（Shionogi）公司率先在日本上市。此后，国内多家企业又陆续按3.1类新药申报该药。随即上海睿星基因技术有限公司完成临床试验，于2009年申报新药证书，并于2011年9月获得新药证书。
问题：
1、同一品种，究竟是1.1类新药还是3.1类新药？
2、既然上海睿星基因技术有限公司已获得新药证书，那么后申报的企业是否被关在门外？有很大的风险？
法规依据：
1、依据《药品注册管理办法》2007年版第四十八条规定“在新药审批期间，新药的注册分类和技术要求不因相同活性成份的制剂在国外获准上市而发生变化。在新药审批期间，其注册分类和技术要求不因国内药品生产企业申报的相同活性成份的制剂在我国获准上市而发生变化。”
我们理解，申报吡非尼酮应该统一注册分类为1.1新药，而不是3.1类，因此后续申报的按3.1类受理的有可能按照1.1的标准来审评审批。
2、依据《药品注册管理办法》2007年版是这样规定“监测期”进行“关门”的。
第六十六条 国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药品种设立监测期。监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。
第六十九条 药品生产企业对设立监测期的新药从获准生产之日起2年内未组织生产的，国家食品药品监督管理局可以批准其他药品生产企业提出的生产该新药的申请，并重新对该新药进行监测。
第七十条 新药进入监测期之日起，国家食品药品监督管理局已经批准其他申请人进行药物临床试验的，可以按照药品注册申报与审批程序继续办理该申请，符合规定的，国家食品药品监督管理局批准该新药的生产或者进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。
第七十一条 新药进入监测期之日起，不再受理其他申请人的同品种注册申请。已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他申请人同品种申请予以退回；新药监测期满后，申请人可以提出仿制药申请或者进口药品申请。
我们理解：该品虽然获得新药证书，但没有批准生产，没有进入监测期，因此尚未“关门”。但有消息称，上海睿星基因技术有限公司已与北京某制药企业合作，计划生产该品，那么其获准生产的时间是很值得关注的。不过真正被关到门外，只要有此技术，照样可以在监测期过后再报。
但此分析没有考虑国外专利和中国专利的保护问题。最终的决策仍在国家相关管理部门。
申报企业
浙江贝达药业有限公司
上海清松制药有限公司
北京润德康医药技术有限公司
北京德众万全医药科技有限公司
山东鲁抗辰欣药业有限公司
合肥久诺医药科技有限公司
江苏神华药业有限公司
北京海步国际医药科技发展有限公司
南京华威医药科技开发有限公司
济南百诺医药科技开发有限公司
成都市高新区药工医药生物技术研究所
陕西合成药业有限公司
江苏正大天晴药业股份有限公司
南京华威医药科技开发有限公司
药理毒理
吡非尼酮是由Marnac公司发现的具有抗纤维化作用的化合物，目前该药许可给盐野义公司负责日本、韩国和台湾的开发。除了这三个市场外，2002年4月，Marnac公司将该化合物的全球开发权许可给InterMune公司。该化合物通过抑制纤维母细胞增殖和纤维母细胞胶原的产生而发挥作用。同时还可增强纤维母细胞胶原酶的产量。除了上述提到的适应症外，该品对如下疾病也有一定的治疗潜力，如平滑肌瘤、肝硬化、慢性肾炎、良性前列腺增生和瘢痕疙瘩。
盐野义公司已获得在日本上市，药代动力学和安全性研究表明：该品有很好的口服生物利用度，可以穿过血脑屏障，主要由肝脏代谢，皮肤的真皮层也可代谢吡非尼酮。亚急性和慢性临床试验，急性、亚急性和慢性动物实验表明该品使用安全。
药效学研究表明，在体外，该品可以抑制子宫肌瘤细胞和平滑肌瘤细胞的增殖，可以抑制TGF-beta-1诱导的人纤维母细胞胶原的生成。抑制由PDGF, FGF和TGF-beta-1诱导的人纤维母细胞的增殖。在仓鼠模型中，口服该品可以预防和治疗博来霉素诱导的肺纤维化。该品可以预防化学诱导的大鼠硬化性腹膜炎，还可治疗裸鼠的瘢痕疙瘩移植物。其0.01-1mg/ml可以剂量依赖的方式抑制基质和血清刺激的子宫肌瘤和平滑肌瘤细胞DNA合成，该化合物没有细胞毒效应，对胶原mRNA水平也没有影响[1]。在仓鼠肺纤维化模型中，该品可以降低疾病相关的前胶原ImRNA水平的提高，降低肺羟脯氨酸和malondialadehyde的水平以及肺脯氨酰羟化酶的活性。 临床试验表明，只有15-30%的 IPF 患者可以从糖皮质激素和其他两种抗纤维化药物秋水仙碱和青霉胺的治疗中获益。尽管硝基咪唑硫嘌呤（azathioprine）也可作为治疗IPF的选择，对于新的疗效更高的药物的要求仍然迫切。该品可以抑制转化生长因子β1诱导的纤维母细胞的生长和胶原的合成。可以稳定已到终末期患者的肺功能。在开放标记的II 期临床试验中，54名终末期IPF患者持续口服pirfenodine 40 mg/kg/day 进行治疗（最大剂量到3600 mg/day）。其中38名患者之前接受过常规治疗。1年和2年生存率分别为78%和63%，那些在治疗前肺功能已经恶化的患者在治疗后病情还可保持稳定，药物的不良反应相对较轻。
临床应用
1、在治疗特发性肺纤维变性方面：由于患有特发性肺纤维变性(IPF)的病人死亡率极高，目前迫切需要有效的药物治疗。IPF的病理过程包括炎症、间叶细胞增生和间质基质的沉积，如胶原和纤维连接蛋白。已有大量的资料显示，PFD作为一种治疗IPF的药物可能有效。在体外实验中发现PFD能够抑制肺成纤维细胞的增殖和活性，减少TGF-β的表达。在博莱霉素诱导的鼠肺纤维化模型中发现它能抑制Ⅰ型和Ⅲ型胶原mRNA
的表达，抑制巨噬细胞产生PDGF，减少羟脯氨酸的产生，并且能改善肺功能。Raghu
G等报告了PDF治疗IPF的Ⅱ期临床实验结果，研究纳入54例晚期IPF病人，结果显示对于这些常规治疗无效或不耐受的病人，PFD能够改善症状，提高存活率，病人对该药物的耐受较好，不良反应少，停药后即消失，而且在使用PFD后，强的松和免疫抑制剂可停用或减量，但肺功能并无恶化。在Nagai
S等人的临床实验中，根据胸片和动脉血氧分压的观察结果，证实PFD能够延缓病情恶化。这些都是令人兴奋的资料，但目前还是有限的，需要进一步的大样本随机对照实验来证实这种药物的有效性和安全性。
2、在治疗肾间质纤维化方面：肾间质纤维化(RIF)几乎是所有慢性肾脏疾病发展的最终结局，是导致终末期肾功能衰竭的主要原因之一。肾间质纤维化的主要原因是ECM的过度积聚。Shimizu
T等用大鼠单侧输尿管梗阻(UUO)模型进行实验，发现PFD能够显著抑制手术后Ⅰ型和Ⅳ胶原mRNA的表达，TGF-β水平和皮质中MMP的表达也受到抑制，并能够诱导损伤后肾功能的恢复，提示PFD可以在临床上用来防止进展性的难以逆转和肾功能衰竭。Shihab
FS 等也发现PFD可以用来防止以小管间质纤维化为特征的环孢素A的慢性肾毒性的发生。此外，Hewitson
TD等人将UUO后3天的肾脏皮质成纤维细胞进行体外培养，检测PFD对它们的影响，发现PFD能够减少生长细胞的数目，
并呈剂量依赖，α-SMA和CTGF的表达也受到抑制，提示PFD能够下调成纤维细胞的活性和增殖。此外，在其他的一些模型中，如钒酸盐诱导的大鼠肾脏纤维化模型、肾脏大部切除模型等，均证实PFD不仅能防止肾小球硬化病变的进展，还能够改善小管间质损害，降低胶原在肾脏的积聚。根据这些结果推断，PFD可能是肾脏纤维化疾病治疗的新的方向。
3、在治疗肝纤维化方面：肝脏星状细胞(HSC)是肝纤维化时细胞外基质生成主要的来源，体外培养证明PFD能够明显抑制PDGF诱导的HSC增殖和Ⅰ型胶原生成，而不会影响HSC的生存能力和诱导凋亡。Tada
S等人研究了PFD对二甲基亚硝胺(DMN)诱导的实验性大鼠肝纤维化的预防作用，发现口服PFD(500mg/kg/d，共4周)，能够有效地预防DMN引起的体重减轻，并有预防肝脏重量减轻的趋势。在长时间给予CC1和胆管结扎诱导实验性的肝脏纤维化模型中，发现给予PFD治疗，能显著降低丙氨酸转氨酶，门冬氨酸转氨酶，以及碱性磷酸酶水平，凝血酶和胆红素活性也有所降低。根据计算机统计结果，纤维化程度减少了70%。
4、在治疗其他器官方面：近年来的研究还发现，
PFD在原发性系统硬化、慢性进展性多器官硬化、硬化性腹膜炎、子宫肌瘤等多种疾病中具有积极的抗纤维化作用。其中包括体外和动物实验，更进一步的研究正在进行之中。综上所述，PFD抗纤维化作用已经在多个实验中得到证实，它的作用机制主要是对TGF-β等参与纤维化的因子具有抑制作用，能明显下调成纤维细胞的生长和增殖活性以及减少ECM的沉积。但是，
除了用于治疗IPF正在Ⅱ期临床试验之中，PFD治疗大多数纤维变性疾病的研究，都只处于体外和动物实验阶段或仅限于疾病的早期阶段，它的远期疗效和副作用还不清楚，尚需要深入研究。令人振奋的是，它为临床治疗慢性进行性的纤维变性疾病以及延缓器官功能衰竭提供了新的希望。
市场前景分析
肺纤维化是一种致命的疾病，诊断后3年生存率低于30%，是一种比肺癌还更可怕的不治之症。除吡非尼酮外，目前全世界无药可治，预计中国有不超过55万病人。由睿星基因吡非尼酮各期临床试验结果均显示出其在治疗肺纤维化方面具有较高的安全性及有效性：治疗IPF 12个月后，能有效减缓受试者SaO2、DLco、DLco%及6分钟行走后SpO2等的下降；延长患者的生存时间，降低患者的死亡风险。临床试验中没有发现与药物相关的严重不良事件，皮疹和恶心为最常见的不良反应。证实了吡非尼酮是一种安全且能减缓疾病进展的有效特发性肺纤维化治疗药物。
吡非尼酮作用的靶点基因清晰，能够通过抑制TGFb进而成纤维细胞的生物学活性，导致细胞增殖受抑，基质胶原合成减少，但无细胞毒性。因其抗纤维化作用的明显，同时还能用于其他疾病的治疗，包括肝纤维化、心肌纤维化、肾纤维化等，具有广阔的进一步开发前景。
参考文献题录
1 Pirfenidone治疗肾、肺等组织纤维化的作用
2 Pirfenidone对瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖的影响
3 吡非尼酮在纤维化疾病治疗中的作用及机制
4 特发性肺纤维化1例报告
5
1-(3-氟苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮对鼠肾成纤维细胞的影响
6
AKF-PD对DMN诱导大鼠肝纤维化预防性治疗的实验研究
7 放射性肺损伤的临床及实验室研究
8
吡非尼酮对博莱霉素导致的大鼠肺纤维化模型的干预作用及其可能的机制
9 抗肺纤维化新药吡非尼酮的药代动力学研究
10 高效液相色谱法测定吡非尼酮及其胶囊的含量及有关物质
11 吡非尼酮对实验性大鼠肝纤维化的作用
12 高效液相色谱法测定吡非尼酮的含量及有关物质
13
HPLC-UV法测定比格犬血浆中吡非尼酮浓度及其药代动力学
14 吡非尼酮的合成
15 气相色谱法测定吡非尼酮原料药中的残留溶剂
16 LOW DOSE PIRFENIDONE SUPPRESSES TRANSFORMING GROWTH FACTOR
BETA-1 AND TISSUE INHIBITOR OF METALLOPROTEINASE-1, AND PROTECTS
RATS FROM LUNG FIBROSIS INDUCED BY
BLEOMYCIN
17
吡菲尼酮的抗氧化能力及其对大鼠油酸性急性肺损伤的防护作用
18
吡啡尼酮对大鼠气管移植物局部纤维化及缺氧诱导因子1α表达的抑制作用
19 肾纤维化发病机制及治疗学研究进展
20 吡非尼酮的动物急性毒性
21 吡非尼酮灌胃小鼠的急性光毒性
22 新型抗纤维化药物吡非尼酮
23 吡非尼酮对实验性大鼠肝纤维化的作用研究
24 吡非尼酮的非临床安全性评价
25 The Pharmacokinetics and Metabolism of Pirfenidone in
rats
26 Pharmacokinetics,tolerability,and safety of pirfenidone
(PFD), an antifi-brotic agent,following single and multiple oral
doses in healthy volunteers
27 Pharmacokinetics and Metabolism of a Novel Antifibrotic Drug
Pirfenidone, in Rats and Beagle Dogs Following Oral and Intravenous
Administration
28 抗纤维化药物Pirfinedone的合成研究
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