日本占领台北后，简大狮的妻、妹均被日军奸杀，母亲和嫂子、子侄多人也相继被日军杀害。简大狮怀着血海深仇，变卖家产，募集义民1000多人，在台北起义抗日。同年十一月二十七日，简大狮率领600多名义民首次攻打江头，切断台北电话线，转战沪尾街，与日军巷战于台北天后宫。后因日军大批援军赶到，义军退入山中。

　光绪二十二年(1896年)五月二十一日，简大狮会集许恁考、卢爷等抗日义士260多人，进攻金包里堡和石门的日本宪兵屯所。后又攻打倒照湖，消灭日军10多人。光绪二十三年(1897年)五月七日夜半，简大狮会同詹振、陈秋菊等率领的另一支抗日义军共5000余人，一度攻占台北奎府街等地，与日军相持于天后宫前，直到第二天上午8时，义军才退至大屯山中。九月，简大狮派遣曾亨部进攻金包里的阿磅庄，击毙日军少尉松本。光绪二十四年(1898年)二月十八日，简大狮、罗锦春、李养等各率义军数百人，合攻磺溪日本宪兵屯所，相持6日。日援军涌至，义军被迫撤出战斗，化整为零，继续游击于内寮及平顶庄一带。闰三月中旬，简大狮又会合李豹成等义民千人，攻打沪尾及八芝兰街。另以罗锦春等2000人谋攻基隆以作呼应，事泄未行，与日军战于竹仔山，旋退回大屯山。八月，日军突袭大屯山，简大狮率众抗战，右腿受伤，遂退守金包里山中。十二月十七日，又会同詹番等300人，夜袭树林口日本警所，与日军相持2日，未攻下。日军实行封锁政策，简大狮部处境困难，便南下龙潭陂、咸菜瓮一带，仍攻北埔日本宪兵屯所。

　简大狮率领的抗日义军，与日军血战百次。日军后集中大批兵力四面围剿，简大狮率众与日军周旋，终因饷、械两穷，兵力殆尽，败退山区少数民族地界。最后内渡回到漳州，避居杨老巷简氏祠堂(今漳州市芗城区新华西路220号)，计划回南靖梅林积蓄力量，以图再举。

　日本人得知简大狮退回漳州，便要挟清政府，派人来漳州、厦门，收买、威胁厦门提督杨岐珍，要其逮捕简大狮。不久，简大狮在漳州被捕，随即解往厦门。在厦门厅清吏面前，简大狮愤慨陈词：“我简大狮，系台湾清国之民。皇上不得已，以台地割畀日人。日人无礼，屡次至某家寻衅，且被奸淫妻女。我妻死之，我妹死之，我嫂与母死之。一家十余口，仅存子侄数人，又被杀死。因念此仇不共戴天，曾聚众万余，以与日人为难。然仇者皆系日人，并未毒及清人；故日人虽目我为土匪，而清人则应目我为义民。况自台湾归日，大小官员内渡一空，无一人敢出首倡义。惟我一介小民，犹能聚众万余，血战百次，自谓无负于清。……然今事已至此，空言无补，惟望开恩，将予杖毙。生为大清之民，死作大清之鬼，犹感大德。千万勿交日人，死亦不能瞑目。”媚外卖国的厦门厅和漳州府官员，竟把简大狮交给日本。光绪二十六年(1900年)二月二十九日，简大狮在台湾被日本人杀害。

　简大狮惨死愤言，震惊海内。当时上海《申报》特发表评论：“全台无寸土为中国所有，上天公道，列祖列宗英灵，独留一台湾义民简大狮为中国争气，为全台争气，此中国最有志气之人。”武进士钱振煌听到简大狮壮烈牺牲的消息，赋诗哀悼：“痛绝英雄洒血时，海潮山涌泣蛟螭，他年国史传忠义，莫忘台湾简大狮。”