朱鲜阳教授谈：结构性心脏病--2008年回顾与2009年展望

沈阳军区总医院  朱鲜阳  

    材料科学不断发展，介入治疗器材性能显著改进，新的介入方法和介入器材不断涌现，使得结构性心脏病介入治疗的适应证不断扩大，相当一部分结构性心脏病可以通过介入方式达到治愈的目的。同时干细胞技术的发展，为结构性心脏病的发病机制研究开辟了新的道路，在此就2008年先天性心脏病的治疗现状和临床应用基础研究进行简短回顾，同时展望2009年可能应用于临床的几项新的介入治疗方法及科研进展。
    一、结构性心脏病2008年治疗现状 
    1．“结构性心脏病”概念的提出。 2008年，我国学者提出了“结构性心脏病”的新概念，指心脏结构先天性或获得性异常的一组疾病的统称，包括先天性心血管结构异常、先天性和获得性瓣膜性心脏病、心肌病等。这些疾病的共同特点是均存在心脏构成上的缺陷，其治疗也主要以内科介入、外科手术或内外科镶嵌治疗纠正其解剖异常或生理学血流动力学异常。这也是结构性心脏病与非结构性心脏病治疗方法上的重要区别。尽管“结构性心脏病”的概念尚不完善，其理念是我国先天性心脏病、瓣膜病及心肌病的诊断、介入治疗领域丰富经验和深厚理论的总结，对于全面发展介入心脏病学有重要社会意义。 
    2．中华医学会心血管病学分会“结构性心脏病”学组成立。这对我国介入心脏病学的发展意义重大。学组的中心任务是通过学术活动，全面开展结构性心脏病学术交流，介绍国内、外有关“结构性心脏病”学最新进展，推动我国心脏病学不断向前发展。学组将采用学术会议、专题沙龙、专题讲座等多种形式灵活多样的开展学术活动，并借助电子媒体、报刊杂志等平面媒体加强同行间学术交流，活跃学术气氛，加快学术推广步伐。 
    3．“结构性心脏病”介入治疗准入制度。随着结构性心脏病介入治疗在国内发展迅速，由于管理滞后带来了许多问题急待解决。从事小儿心血管疾病介入医师缺乏规范培训和管理，各单位介入技术水平参差不齐，缺乏统一规范的先心病介入指南和操作规范。先天性心脏病最佳治疗年龄在儿童期，当前，国内许多儿科医师缺乏心血管疾病介入治疗工作基础和经验。同时，国内许多成人心血管疾病介入医师也从事小儿先天性心脏病介入治疗。由于没有统一的管理标准、准入制度，并发症增加，医疗纠纷增多，医患关系紧张，并最终给小儿健康造成严重后果。“结构性心脏病”介入治疗准入制度是国家心血管疾病介入治疗准入制度的重要组织部分，其制定和全面实施，将对我国“结构性心脏病”介入治疗医院起到规范作用，对介入医师的培训考核、技术操作等有统一的指南，通过不断强化队伍建设，提高介入治疗质量，保证“结构性心脏病”介入治疗持续、稳定、健康发展，造福更多患者和家庭。 
    4．“结构性心脏病”介入治疗适应证相应扩展。随着介入操作技术的熟练，相同病种的介入治疗适应证也相应扩大。经皮球囊肺动脉瓣成形术以往的适应证是跨肺动脉瓣压力阶差大于40mmHg，随着技术的成功率提高和并发症减少，目前这一标准已降至30mmHg，并获得满意疗效，有助于防止随年龄的增长而出现右心室的肥厚、束支阻滞、心律失常、三尖瓣关闭不全和右心衰竭等。既往对无症状的肺动脉瓣狭窄患儿，认为在2～4岁行肺动脉瓣膜成形术最佳，目前凡是压力阶差较大的肺动脉瓣狭窄均应早期实施经皮瓣膜成形术，防止右心室病理性重构。我院进行经皮球囊肺动脉瓣成形术的最小患者为出生后12天。房间隔缺损介入治疗的要求之一是缺损边缘至冠状静脉窦,上、下腔静脉及肺静脉的距离大于5mm，但操作发现，上腔静脉边缘距离仅有3～4mm也可成功实施介入封堵手术。随着室间隔缺损非对称型零边封堵器的问世，对室间隔缺损介入治疗要求缺损上缘距主动脉右冠瓣大于2mm的禁忌也被打破，同时，调整膜部室间隔缺损封堵器腰部长度，初步临床应用显示能减轻封堵器记忆回形后对传导束的挤压，有效减少室间隔封堵术后传导阻滞的发生。 
    5．内外科通力合作开展镶嵌治疗。既往复杂性先天性心脏畸形只能依靠外科手术矫治，但婴幼儿外科手术风险性大，并发症多，不少疾病还需要二次手术甚至多次手术。随着介入治疗的发展，许多既往外科手术方式不易处理的复杂畸形，目前却可以通过介入方式部分甚至全部解决。在这种背景之下，镶嵌治疗应运而生，它将介入治疗和外科手术紧密结合到一起。镶嵌治疗中介入治疗的作用是：缓解重症复杂先天性心脏病患者危重病情，为外科手术赢得时间；使某些手术过程简化,降低手术难度,提高手术成功率；降低患者手术的危险性和并发症发生率；达到生理矫正的目的；处理外科手术残余缺损，减少病人再次手术的痛苦。目前镶嵌治疗中的介入治疗主要有球囊房间隔造口术，狭窄瓣膜球囊成形、闭锁瓣膜射频打孔术、周围肺动脉和动脉导管支架术、主动脉缩窄覆膜支架术、侧支血管栓塞术和残余分流介入封堵术。我科近年开展了多项镶嵌治疗，主要有重症法洛三联症经皮肺动脉瓣成形术，重症法洛四联症侧支血管封堵术，肺动脉闭锁射频打孔并经皮球囊肺动脉瓣成形术，法洛四联症术后室间隔缺损残余瘘封堵术，室间隔缺损修补术后残余瘘封堵术，房间隔缺损术后残余瘘和动脉导管未闭结扎术后残余瘘封堵术等，均获得了满意效果。上述患者部分通过介入治疗缓解了病情，为今后外科手术创造了条件，部分通过介入治疗减少了外科手术并发症的出现，还有部分患者则避免了再次开胸手术的痛苦。 
    6．多中心协作开展先天性心脏病介入治疗的远期疗效随访研究。在操作技术成熟的同时，介入治疗远期疗效日益成为关注的焦点。我国虽已制定先心病介入治疗指南，但缺乏多中心、大样本病例研究的支持。为此。“先心病、瓣膜病介入治疗技术规范、远期疗效及新技术的临床应用研究”已获得国家“十一五”科技支撑计划资助。这一计划的实施将有助于国家制定常见先心病及瓣膜病介入技术操作规范，提出疗效评估标准，建立全国登记系统与长期随访机制，设立全国登记中心，有力推动我国先心病介入治疗健康有序发展。 
    二、2008年结构性心脏病治疗进展
    2008年先天性心脏病介入治疗的进展表现在新型介入手段的问世和介入观念的更新，主要有以下几个方面： 
    1.新型降肺动脉高压药物联合介入技术治疗先天性心脏病合并重度肺动脉高压。既往，先心病合并重度肺动脉高压是介入治疗的禁忌症，目前联合应用新型降肺动脉压力药物，对于合并严重肺动脉高压的患者亦可采用介入或手术治疗。我院已完成10例先心病合并重度肺动脉压介入治疗，其中房间隔缺损3例，动脉导管未闭7例，采用钙拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、伊洛前列环素等药物降低肺动脉压力后再成功施行介入治疗，最长已随访18个月，临床效果满意。 
    2.新生儿动脉导管支架术。重度肺动脉狭窄或肺动脉闭锁等复杂先心病，未闭动脉导管是肺血的主要来源，甚至是唯一来源，维持动脉导管开放是患儿存活至最佳手术年龄的必要条件。增加肺循环血量的主要手段是外科主肺动脉分流术。但小婴儿行主肺分流术风险大，并发症多，有影响幼儿智力发育的危险。Santoro等为26例患儿行经皮动脉导管内支架术，24例(92.3%)获得成功，无一例死亡。随访中患儿肺血流改善、肺动脉发育良好，为外科修复手术创造条件，且对外科修复操作无不利影响。 Butera等成功为5例体重小于3kg的肺动脉闭锁的新生儿行经皮动脉导管内支架置入术，术后血氧饱和度增加，在4～12月随访期间，2例成功完成外科手术，3例等待择期外科手术。Stanfill等为27例小婴儿行经皮动脉导管内支架置入结果，患儿平均年龄10个月(2.5～24个月)，平均体重 8.1kg(3.4～14.5kg），共置入33枚支架，成功率94%，无操作相关死亡。在13年随访期间，19例接受33次再扩张，7枚支架在外科手术时被取出，动脉导管被结扎。其余18枚支架在116个月随访期间未见阻塞。上述研究显示小婴儿行经皮动脉导管内支架置入是安全、有效的。随婴儿发育，二次扩张支架安全可行。国内，夏呈森教授等也进行了小婴儿经皮动脉导管内支架置入术，临床效果满意。 
    3.新型Growth stent支架治疗小儿主动脉缩窄。主动脉缩窄约占先天性心脏病的5%～8%，其主要病理改变为主动脉弓降部出现狭窄。这种患者90%在50岁前死亡，平均寿命约32岁。外科手术风险较大，单纯性主动脉缩窄的手术死亡率为2%～4%，再狭窄2次手术死亡率为5%～10%，术后并发症发生率高达5%～10%。对成人，可行经皮支架置入术治疗主动脉缩窄。但是，由于缺乏易于导入婴幼儿股静脉或股动脉的足够小的血管支架，婴幼儿狭窄血管支架置入是困难的。即使置入足够小的支架，随婴幼儿生长，这些支架不能再次被扩张，以适应直径增大的血管，可造成无法纠正的人为狭窄。为此，德国柏林的Ewert博士等人设计了一种名为Growth stent的支架。这种支架是一种球囊扩张金属支架，有两部分组成，采用生物可吸收材料联接成一整体。动物实验显示，随实验动物生长，支架血管无一狭窄，跨支架段无任何压差，所有支架的两部分均完全分离。初期临床实验结果亦令人满意。Ewert博士为12例年龄1～15个月的主动脉缩窄婴幼儿置入13个 Growth stent支架。这些患儿平均体重5.4kg(3.4～12.8kg），8例为单纯主动脉缩窄，4例为外科Norwood一期手术后连接处狭窄。随访24个月（11～51个月），支架置入后压力阶差立即从30mmHg（20～50mmHg）减少至8mmHg(0～15mmHg)。5例随访期间（3～28个月）再次接受一或二次球囊扩张，再次扩张后，压力阶差从25mmHg（15～30mmHg）减少至15mmHg(5～25mmHg)。6例随访期间（19～34个月）重新置入更大直径支架。随访期间，患儿体重增至11.8kg(9.4～15kg)。从临床结果看，Growth stent支架适合治疗婴幼儿主动脉缩窄，随患儿生长发育，必要时可置入更大直径支架。 
    三、结构性心脏病诊治展望
    2008年许多新技术和新观念的出现，预示着结构性心脏病在新的一年中较以往有更大的进展，主要表现以下几个方面： 
    1.人工瓣膜支架封堵PDA合并重度肺动脉高压。上海复旦大学组织工程中心设计一种带生物瓣PDA封堵器，用于治疗PDA合并重度肺动脉高压，初步体外和动物实验研究证实，新型封堵器具有单向活瓣作用，可有效封堵人工PDA，阻止血流由主动脉流向肺动脉，同时充许肺动脉血液流向主动脉，减少左向右分流的同时，允许右向左分流，起到肺动脉高压分流、减压作用，可以在临床上推广应用。 
    2.治疗肺动脉高压的新型药物不断问世。内皮素（ET）和一氧化氮（NO）均为治疗肺动脉高压的重要干预靶点。Sitaxsentan是一种具有口服活性的高选择性ETA受体拮抗剂。对ETA的选择性比对ETB高 6500倍从而产生血管舒张作用。2项随机双盲多中心安慰剂对照临床研究均证实Sitaxsentan能显著提高患者的运动能力，治疗组患者NYHA等级提高12%～25%，心脏指数提高0.3L/min.m2，肺血管阻力降低221dyn/s.cm5，平均肺动脉压降低3mmHg。但其缺点是与治疗肺动脉高压常用药华法林相互作用，因此，至今未获美国FDA批准，仅通过欧盟上市许可。ambrisentan也是一种具有口服活性的高选择性ETA受体拮抗剂，对ETA的选择性是对ETB 选择性的4000倍以上。纳入393例肺动脉高压患者进行的为期12周的随机双盲安慰剂对照多中心临床研究，证明了其疗效和安全性。能显著改善患者的运动耐量、血流动力学状态，且不与华法林相互作用。采用磁共振评价右室结构和功能显示，ambrisentan治疗2年后，患者右室射血分数和右室舒张末期容积较基线时明显改善,提示ambrisentan可逆转肺动脉高压心脏重构。目前，ambrisentan已获欧盟和北美上市许可。Tadalafil是新型长效磷酸二酯酶-5抑制剂，在治疗肺动脉高压中表现出强劲和持久的疗效、安全性和耐受性。哥伦比亚大学儿科心脏病学专家、纽约老年肺动脉高压中心主任Robyn教授报道了405例肺动脉高压患者进行为期16周的双盲安慰剂对照临床试验的结果。显示Tadalafil对特发性肺动脉高压，结缔组织疾病、减肥药应用、人类免疫缺陷病毒、房间隔缺损或先天性左向右分流的手术修复等相关性肺动脉高压均有效。与安慰剂组相比，Tadalafil 40 mg组延迟了临床症状恶化时间（相对危险度减少68%），患者心输出量增加0.6 L/min，肺动脉压力减少 4.3 mm Hg，肺循环血管阻力下降209 dyn/s.cm5。此外，Tadalafil可以安全地与ambrisentan同时使用。以色列 Bendayan教授联合伊洛前列环素和tadalafil治疗单纯伊洛前列环素治疗无效的恶化型肺动脉高压，初步结果满意。进入Ⅲ期临床的其它新型降肺动脉药物有吸入型和口服型treprostinil、阿肽地尔（一种吸入型血管活性肠肽）、Riociguat(一种可溶性鸟苷酸环化酶激动剂)，这些药物通过不同的干预靶点发挥降压作用。注射型前列环素的主导地位可能会被其它药物取代。不同作用靶点的药物联合应用降肺动脉压。动物实验发现，ECAD（一种抑制利钠肽水解的药物）联合西地那非组肺血流动力学的改善效果优于单用西地那非组,并且肺血管重构程度较轻,提示该联合治疗方案对PAH协同作用。 
    3.采用自体皮肤干细胞研究先天性心脏病发病机制。皮肤多能干细胞（iPS细胞）相关技术已成为两次蝉联2007年及2008年十大科技进展。东京大学的科学家山中伸弥2006年开发了该技术，将已经分化的普通成年皮肤细胞转编为胚胎样未分化的“万能”干细胞，然后根据需求让它们转变成组织特异细胞。如今科学家已能利用成人和儿童患者的皮肤细胞培养的 iPS细胞，利用这些iPS细胞培育出包含致病遗传缺陷的组织细胞，观察该疾病怎样发展，寻找治疗该疾病的方法。这一技术朝着利用iPS细胞来治疗疾病的目标又迈出了重要的一步，使科学家可以在一个培养皿里研究细胞生长、衰退、死亡对这种疾病产生的影响。获取先天性心脏病患者的皮肤干细胞，采用目前成熟的干祖细胞定向诱导分化方法，可获得包含致病基因的心肌细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞，帮助我们了解“先天性心脏病”的发展过程，或许可以提出更加有效的治疗方法，甚至最终可治愈这种疾病。 
    4.封堵器材的改进。室间隔缺损最常见而且是最重要的并发症为传导阻滞，虽然外科开胸手术后完全性房室传导阻滞发生率为1%～5%,右束支传导阻滞发生率高达80%以上，而介入治疗分别降低至1%和20%左右，但完全性房室传导阻滞和左束支传导阻滞是室间隔缺损介入治疗术后最棘手的并发症，可能要终生携带起搏器，甚至影响心功能。我科临床研究发现封堵器形状是影响术后传导阻滞的危险因素之一，如何改进封堵器形状，降低并发症，值得临床关注。同时，金属含量少、组织相容性好、可吸收封堵材料的研制也是当前研究的热点。 
    5.经皮瓣膜置入技术广泛应用于临床：瓣膜性疾病的治疗目前仍以外科手术为主，但随着经皮置入瓣膜的问世，先天性和获得性瓣膜疾病可望通过介入方法治疗。这种瓣膜由生物瓣膜和金属支架两部分组成。支架多由镍钛或者铂铱合金制作而成，球囊协助棘齿锁定机制可维持支架的充分扩张形态并防止支架回缩或者过分扩张。带瓣支架中的瓣膜多数来源于带静脉瓣的牛或猪颈静脉,也有的由猪肺动脉瓣、主动脉瓣或心外膜组织特殊处理制作而成,将上述组织经消毒等处理之后缝合于金属支架之上。目前已完成500余例经皮主动脉瓣置入术，初步临床效果满意。估计这种装置不久即会在国内应用于临床，其缺点是这种瓣膜使用寿命较短，限制了临床的推广。由活细胞和可吸收支架两者构成的生物工程瓣膜亦在研制过程中。这种生物工程瓣膜的优点是无异物，支架材料可逐渐吸收，而细胞来源于患者本身，不存在排斥反应，无需长年抗凝治疗，使用寿命可能较去细胞生物瓣膜长。 
    6.镶嵌治疗更加广泛开展 虽然镶嵌治疗这一概念在近年才提出，但实际上先天性心脏病介入治疗医务人员很早便已开展了这项治疗。我国镶嵌治疗目前尚处于起步阶段，这与国内实情以及外科医生的观念尚未转变有关。随着镶嵌治疗概念的提出和传播，加上新技术如射频打孔技术等的成熟，相信越来越多的患者和医生将接受这种治疗，让复杂先天性心脏病治疗进一步成熟和发展。